Właściwości farmakodynamiczne leku Ezehron Duo

Ezehron Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki modyfikujące stężenie lipidów, w podgrupie kombinacji różnych leków modyfikujących stężenie lipidów (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy o dwukierunkowym działaniu, który selektywnie hamuje wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz jednocześnie hamuje endogenną syntezę cholesterolu. Złożone działanie farmakodynamiczne wynika z połączenia dwóch substancji czynnych – rozuwastatyny i ezetymibu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna działa jako selektywny i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Ponadto, substancja hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), zmniejszając całkowitą ilość VLDL i LDL w organizmie.³

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib reprezentuje nowszą klasę leków zmniejszających stężenie lipidów. Jego działanie polega na selektywnym hamowaniu wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja jest aktywna po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się znacząco od innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Na poziomie molekularnym ezetymib działa poprzez interakcję z białkiem transportującym sterole – Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby.⁵

Działania farmakodynamiczne

Efekty rozuwastatyny na profil lipidowy

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, obejmujące:⁶

• Zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Obniżenie cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukcję poziomu triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukcję cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C)
• Obniżenie cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• Redukcję triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na wskaźniki lipidowe, zmniejszając wartości LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁷

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – działanie lecznicze uzyskuje się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.⁸

Selektywne działanie ezetymibu

Ezetymib wykazuje wysoce selektywne działanie hamujące wchłanianie cholesterolu. W dwutygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.⁹

Badania niekliniczne potwierdziły selektywność działania ezetymibu. Substancja hamowała wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu ani witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D).¹⁰

Synergistyczne działanie kombinacji rozuwastatyny i ezetymibu

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu zapewnia komplementarne podejście do obniżania stężenia cholesterolu. Statyny (takie jak rozuwastatyna) zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, natomiast ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Te dwa mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, prowadząc do bardziej efektywnego zmniejszenia stężenia cholesterolu.¹¹

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Terapia skojarzona statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w hipercholesterolemii pierwotnej

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej rozuwastatyny z ezetymibem zostały potwierdzone w kilku randomizowanych badaniach klinicznych:¹³

• Badanie 6-tygodniowe porównujące dodanie ezetymibu (10 mg) do stałej terapii rozuwastatyną ze zwiększeniem dawki rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg):
  • Ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%
  • Podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg zmniejszało stężenie cholesterolu LDL o 5,7%
  • Różnica między grupami była istotna statystycznie i wynosiła 15,2% (p <0,001)

Porównanie poszczególnych schematów terapeutycznych wykazało, że:¹⁴

• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg była skuteczniejsza w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001)
• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg była skuteczniejsza w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001)

W kolejnym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469):¹⁵

• Docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p <0,001)
• Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji wysokiego ryzyka

Przeprowadzono również 12-tygodniowe, otwarte badanie z randomizacją, oceniające obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych schematach leczenia:¹⁶

• Rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg – zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 59,7% względem wartości wyjściowych
• Rozuwastatyna 20 mg plus ezetymib 10 mg – zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%
• Symwastatyna 40 mg plus ezetymib 10 mg – zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 55,2%
• Symwastatyna 80 mg plus ezetymib 10 mg – zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 57,4%

Stwierdzono, że terapia skojarzona z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem (10 mg) powodowała istotnie większe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL niż terapia skojarzona z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibem (10 mg) – 59,7% vs. 55,2%, p<0,05. Również terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem (10 mg) była skuteczniejsza niż terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem (10 mg) – 63,5% vs. 57,4%, p<0,001.¹⁷

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁸