Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Ezehron Duo

Produkt leczniczy Ezehron Duo, zawierający połączenie rozuwastatyny z ezetymibem, wymaga szczególnej uwagi podczas przepisywania ze względu na możliwe działania niepożądane oraz interakcje. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa, które należy uwzględnić w terapii.¹

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny (składnika produktu Ezehron Duo) raportowano wystąpienie ciężkich skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Reakcje te mogą zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych oraz ściśle monitorować w trakcie leczenia. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących SJS lub DRESS, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja w postaci SJS lub DRESS podczas leczenia produktem Ezehron Duo, bezwzględnie nie wolno ponownie wprowadzać rozuwastatyny do terapii.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w jakichkolwiek dawkach, a szczególnie w dawkach przekraczających 20 mg, zgłaszano wpływ na mięśnie szkieletowe, objawiający się bólami mięśni, miopatią i rzadko rabdomiolizą. Częstość występowania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. Również w przypadku ezetymibu po wprowadzeniu go do obrotu raportowano przypadki miopatii i rabdomiolizy, choć występowały one bardzo rzadko zarówno podczas monoterapii ezetymibem, jak i po jego dodaniu do innych leków zwiększających ryzyko rabdomiolizy.⁴

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Podczas oceny aktywności kinazy kreatynowej (CK) należy przestrzegać określonych zasad. Badania nie należy wykonywać po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, mogące utrudnić interpretację wyniku. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5× górna granica normy [GGN]), należy przeprowadzić badanie potwierdzające w ciągu 5-7 dni. Jeżeli powtórne badanie potwierdzi wyjściową aktywność CK >5× GGN, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Ezehron Duo.^{Czynniki predysponujące do miopatii/rabdomiolizy}

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Ezehron Duo należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny
• wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów
• nadużywanie alkoholu
• wiek powyżej 70 lat
• sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia substancji czynnej w osoczu
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów

U pacjentów z wymienionymi czynnikami ryzyka należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka leczenia produktem Ezehron Duo oraz zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne. Jeżeli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5× GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.^{Postępowanie w trakcie leczenia}

Podczas terapii produktem Ezehron Duo pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionych bólów, osłabienia lub skurczów mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli:

• aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5× GGN), lub
• objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK ≤5× GGN)

Jeżeli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub alternatywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu pacjenta. Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bezobjawowych nie jest uzasadnione.^{Immunozależna miopatia martwicza}

Podczas lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.⁸

Ponadto, w nielicznych przypadkach raportowano, że statyny mogą wywoływać de novo lub nasilać istniejącą wcześniej miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia tych objawów należy przerwać stosowanie produktu Ezehron Duo. Należy pamiętać, że zgłaszano nawroty objawów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁹

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko działań niepożądanych na mięśnie szkieletowe zwiększa się, gdy Ezehron Duo jest stosowany jednocześnie z niektórymi lekami. Szczególnej uwagi wymagają:

1. Fibraty – gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i gemfibrozylu. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane.
2. Kwas fusydowy – produktu Ezehron Duo nie wolno podawać jednocześnie z ogólnoustrojowo stosowanym kwasem fusydowym ani w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących to połączenie leków.
3. Inhibitory proteazy – u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę.
4. Cyklosporyna – może zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni podczas stosowania tych kombinacji leków.¹⁰

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, produkt Ezehron Duo należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy spożywają nadmierne ilości alkoholu i/lub mają chorobę wątroby w wywiadzie. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną obserwowano stopniowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3× GGN).¹¹

Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach terapii. Stosowanie produktu Ezehron Duo należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę, jeżeli aktywność aminotransferaz w surowicy przekracza 3× GGN. Częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń związanych z wątrobą (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po zastosowaniu dawki 40 mg.¹²

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.¹³

Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu Ezehron Duo w tej grupie pacjentów.¹⁴

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie 40 mg, obserwowano białkomocz (wykrywany testem paskowym), głównie pochodzenia kanalikowego. W większości przypadków był on przemijający lub okresowy. Nie wykazano, aby białkomocz był wskaźnikiem ostrej lub postępującej choroby nerek.¹⁵

Jednak częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń nerkowych po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu jest większa po stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów leczonych dawką rozuwastatyny 40 mg należy rozważyć ocenę funkcji nerek podczas rutynowych badań kontrolnych.¹⁶

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Istnieją dane sugerujące, że statyny, w tym rozuwastatyna, mogą podnosić poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Należy jednak podkreślić, że korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych przeważa nad ryzykiem hiperglikemii, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.¹⁷

Pacjenci z grupy ryzyka rozwoju cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie otrzymującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 5,6–6,9 mmol/l.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Zgłaszano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami.¹⁹

Stosowanie z fibratami

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu podawanego z fibratami. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia.²⁰

Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi

W przypadku dodania produktu Ezehron Duo do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).²¹

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z rozuwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Ezehron Duo w tej grupie wiekowej.²³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.²⁴

Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach leku

²⁵