Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ezehron Duo, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib, wynikają z charakterystyki farmakokinetycznej obu substancji czynnych, ich interakcji oraz wpływu różnych czynników na ich wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Interakcja farmakokinetyczna między składnikami produktu

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC (pola pod krzywą stężenia) rozuwastatyny. Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w odniesieniu do działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem.²

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Jej całkowita biodostępność wynosi około 20%, co wskazuje na znaczne efekty pierwszego przejścia.³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co świadczy o jej rozległej dystrybucji do tkanek. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁵

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna, natomiast metabolit w postaci laktonu uważa się za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA, co wskazuje na jej wysoką skuteczność terapeutyczną.⁶

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania (t1/2) w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek, co ułatwia dawkowanie raz na dobę.⁷

Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma kluczowe znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.⁸

Liniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka tego leku ma charakter liniowy. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po podaniu wielu dawek dobowych, co potwierdza przewidywalność działania rozuwastatyny w terapii długoterminowej.⁹

Farmakokinetyka rozuwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę rozuwastatyny

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Istotne jest, że farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do tej obserwowanej u dorosłych ochotników.¹⁰

Wpływ rasy na farmakokinetykę rozuwastatyny

Badania farmakokinetyczne wykazały znaczący wpływ rasy na farmakokinetykę rozuwastatyny. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) mediana wartości AUC i Cmax jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax.¹¹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między grupą rasy kaukaskiej a grupą czarną, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tych populacjach.¹²

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny

W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa istotnie na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) występuje znaczące, 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników, co należy uwzględnić przy dawkowaniu u tej grupy pacjentów.¹⁴

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (≤7 punktów w skali Childa-Pugha). Jednakże u pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją.¹⁵

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), co ogranicza stosowanie leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

Wpływ polimorfizmów genetycznych na farmakokinetykę rozuwastatyny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC.¹⁷

Należy zaznaczyć, że tak szczegółowego genotypowania nie wykonuje się rutynowo w praktyce klinicznej, jednak u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Ezehron Duo w mniejszej dawce dobowej.¹⁸

Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży

W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu, co potwierdza stabilność farmakokinetyki w tej grupie wiekowej.¹⁹

Farmakokinetyka ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin, zaś sam ezetymib w ciągu od 4 do 12 godzin.²⁰

Bezwzględnej biodostępności ezetymibu nie można określić, ponieważ lek jest praktycznie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym. Dzięki temu ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku, co ułatwia stosowanie leku.²¹

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się w znacznym stopniu z ludzkimi białkami osocza – odpowiednio w 99,7% i 88-92%. Ta wysoka zdolność wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i może wpływać na jego interakcje z innymi lekami.²²

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).²³

Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.²⁴

Eliminacja ezetymibu

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla 14C (w dawce 20 mg) całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu, co świadczy o skutecznej eliminacji leku.²⁵

Farmakokinetyka ezetymibu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę ezetymibu

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Pomimo tej różnicy, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku i u osób młodych są porównywalne. Z tego powodu modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna.²⁶

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem są porównywalne. W związku z tym zmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna.²⁷

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę ezetymibu

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny CLkr ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n=9). Wynik ten nie jest jednak uważany za klinicznie istotny i nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁸

Warto podkreślić szczególny przypadek – u pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę, stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib. Ta obserwacja wskazuje na potencjalne interakcje ezetymibu z innymi lekami, szczególnie u pacjentów po transplantacji.²⁹

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę ezetymibu

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.³⁰

W 14-dniowym badaniu, w którym wielokrotnie podawano dawkę dobową 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania.³¹

U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby modyfikacja dawki ezetymibu nie jest konieczna. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy.”>32}

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥6 lat i u dorosłych jest podobna, co wskazuje na możliwość stosowania tego samego schematu dawkowania w tych grupach wiekowych. Brak jest natomiast danych dotyczących farmakokinetyki ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat.<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne dane dotyczące jej farmakokinetyki u dzieci w wieku 33

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu ezetymibu u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią, co pozwala na stosowanie tego leku w tych specyficznych populacjach pediatrycznych.³⁴