Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ezehron Duo 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ezehron Duo

W ramach badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo przeprowadzono kompleksową ocenę w zakresie skojarzonego działania ezetymibu i statyn, a także osobnych analiz dla każdego z aktywnych składników.¹

Badania toksyczności podczas terapii skojarzonej

Działania toksyczne obserwowane w badaniach skojarzonego stosowania ezetymibu i statyn były typowe dla klasy statyn, jednak niektóre z nich charakteryzowały się większym nasileniem w porównaniu do monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym między składnikami aktywnymi. Co istotne, podobnych efektów nie zaobserwowano w badaniach klinicznych.²

Miopatię u szczurów stwierdzono dopiero po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Ekspozycja na statyny była około 20-krotnie wyższa (mierzona wartością AUC), natomiast ekspozycja na aktywne metabolity ezetymibu była 500 do 2000 razy wyższa niż w dawkach klinicznych.³

Teratogenność i genotoksyczność

Skojarzone podawanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów. W przypadku ciężarnych samic królików zaobserwowano jedynie niewielką liczbę deformacji szkieletu, w tym zrośnięte kręgi piersiowe i ogonowe oraz zmniejszoną liczbę kręgów ogonowych.⁴

Seria testów in vivo i in vitro wykazała brak potencjału genotoksycznego zarówno dla ezetymibu stosowanego w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami.⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie ezetymibu

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie zidentyfikowały konkretnego narządu szczególnie narażonego na działanie toksyczne.⁶ U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawkach ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.⁷

W rocznym badaniu prowadzonym na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększonej częstości kamicy żółciowej ani innych negatywnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.⁸ Pomimo to, nie można definitywnie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z terapeutycznym zastosowaniem ezetymibu u ludzi.⁹

Kancerogenność i wpływ na rozrodczość

Długoterminowe badania potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu dały wynik negatywny.¹⁰

W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość wykazano, że ezetymib:

• Nie wpływał na płodność zarówno samic jak i samców szczurów¹¹
• Nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani królików¹²
• Nie wpływał negatywnie na rozwój zarodków i noworodków¹³

Po podaniu wielokrotnych dawek ezetymibu wynoszących 1000 mg/kg mc./dobę stwierdzono, że substancja przenikała przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹⁴ Zaobserwowano natomiast, że jednoczesne stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.¹⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie rozuwastatyny

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁶ Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu na aktywność kanału potasowego hERG.¹⁷

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych u ludzi, pomimo podobnej ekspozycji na lek jak w warunkach klinicznych. Do tych działań należały:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozuwastatyny¹⁸
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp), jednak o mniejszym nasileniu¹⁹
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane po podaniu większych dawek u małp i psów²⁰

Wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który objawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała oraz przeżywalności nowonarodzonych szczurów. Efekty te obserwowano jednak po podaniu dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkukrotnie większej niż ekspozycja występująca po zastosowaniu dawki terapeutycznej u ludzi.²¹