Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Ezehron Duo, zawierający rozuwastatynę i ezetymib, wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi lekami oraz substancjami, które mogą wpływać na jego skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis możliwych interakcji oraz rekomendacje dotyczące postępowania klinicznego.¹

Przeciwwskazane połączenia

Cyklosporyna – jednoczesne podawanie produktu Ezehron Duo z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na zawartą w produkcie rozuwastatynę. Badania wykazały, że podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną, wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż u zdrowych ochotników. W przypadku ezetymibu zaobserwowano 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących cyklosporynę, a w niektórych przypadkach nawet 12-krotne zwiększenie ekspozycji.³

Niezalecane połączenia

Gemfibrozyl i inne produkty lecznicze obniżające poziom lipidów – u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- i 1,7-krotnie). Przy podejrzeniu kamicy żółciowej należy przerwać to leczenie i przeprowadzić badanie pęcherzyka żółciowego.⁴

Inhibitory proteazy – jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego z 2 inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się z około 3-krotnym i 7-krotnym zwiększeniem AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy w skojarzeniu wymaga dokładnego dostosowania dawki rozuwastatyny.⁵

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym OATP1B1 (transporter wychwytu wątrobowego) i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii.⁶

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn, w tym rozuwastatyny, może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas trwania terapii kwasem fusydowym.⁷

Inne istotne interakcje

Enzymy cytochromu P450 – rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Jest również słabym substratem dla tych izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji z flukonazolem lub ketokonazolem. Podobnie, ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki i nie wykazuje klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.⁸

Leki zobojętniające – jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Natomiast jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą zawierającą glin i wodorotlenek magnezu powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy lek zobojętniający podaje się 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.⁹

Kolestyramina – jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza wartość średnią powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu o około 55%. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL.¹⁰

Leki przeciwzakrzepowe, antagoniści witaminy K – w przypadku dodania Ezehron Duo do warfaryny, innego kumarynowego leku przeciwzakrzepowego lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR. Rozpoczęcie leczenia, zwiększenie dawki lub przerwanie leczenia rozuwastatyną u pacjentów otrzymujących antagonistów witaminy K może prowadzić do zmian wartości INR.¹¹

Tikagrelor – może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło w niektórych przypadkach do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia stężenia CPK i rabdomiolizy.¹²

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje 20% zmniejszenie AUC i 30% zmniejszenie Cmax rozuwastatyny. Ta interakcja może być spowodowana wzrostem motoryki jelit wywołanym przez erytromycynę.¹³

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie tych hormonów w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawek środków antykoncepcyjnych. Ezetymib nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych.¹⁴

Interakcje ezetymib/rozuwastatyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między tymi składnikami produktu Ezehron Duo.¹⁵

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z produktem Ezehron Duo nie zostało szczegółowo przebadane. Jednakże, biorąc pod uwagę działanie obu substancji czynnych na wątrobę, należy zachować ostrożność. Alkohol może nasilać potencjalne działania hepatotoksyczne rozuwastatyny i ezetymibu oraz zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.¹⁶

Należy poinformować pacjentów, że spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Ezehron Duo może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie związanych z wątrobą. W przypadku spożywania alkoholu zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów funkcji wątroby.

Tabela interakcji lekowych

Wytyczne dotyczące dostosowania dawki

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Ezehron Duo z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy przestrzegać następujących zasad:¹⁷

• Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę
• Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez leków wchodzących w interakcje
• Przykładowe dostosowanie dawki:
  • Dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne)
  • Dawka 10 mg rozuwastatyny z rytonawirem w skojarzeniu z atazanawirem (zwiększenie 3,1-krotne)

Jeśli zaobserwowano, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹⁸