Charakterystyka farmakokinetyczna leku Etiagen XR

Etiagen XR to lek zawierający substancję czynną kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu, dostępny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego.¹

Właściwości farmakokinetyczne podstawowe

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia kwetiapiny i jej metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu osiągane są po około 6 godzinach (Tₘₐₓ).²

W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.³

Farmakokinetyka liniowa – kwetiapina i N-dealkilokwetiapina wykazują farmakokinetykę liniową i proporcjonalną do dawek, aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę.⁴

Porównanie różnych formulacji kwetiapiny

Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalna z tą samą dawką dobową kwetiapiny fumaranu o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla formulacji o przedłużonym uwalnianiu.⁵

W przypadku metabolitu N-dealkilokwetiapiny, AUC dla formy o przedłużonym uwalnianiu jest mniejsze o 18% w porównaniu do formy o natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że:

• Posiłek bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie Cₘₐₓ o 50% i AUC o 20% dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu⁷
• Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na Cₘₐₓ lub AUC kwetiapiny⁸

Z uwagi na powyższe dane, zaleca się, aby kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu była przyjmowana raz na dobę bez pokarmu.⁹

Dystrybucja

Kwetiapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 83%.¹⁰

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej są wydalane z moczem i kałem w ilości mniejszej niż 5%.¹¹

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że:

• Głównym enzymem układu cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4¹²
• N-dealkilokwetiapina (aktywny metabolit) jest tworzona i eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4¹³
• Kwetiapina i jej liczne metabolity (w tym N-dealkilokwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibitorowe wobec izoenzymów ludzkiego cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4¹⁴

Zahamowanie aktywności cytochromu CYP in vitro obserwowano jedynie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia występujące u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę.¹⁵

Potencjał interakcji metabolicznych

Na podstawie wyników badań in vitro uznaje się za mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.¹⁶

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.¹⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:

• dla kwetiapiny – około 7 godzin¹⁸
• dla N-dealkilokwetiapiny – około 12 godzin¹⁹

Drogi wydalania

Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, wydalanie substancji przebiega następująco:

• około 73% radioaktywności jest wydalane z moczem²⁰
• około 21% radioaktywności jest wydalane z kałem²¹
• mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku²²

Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.²³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Różnice międzypłciowe

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny u mężczyzn i kobiet nie wykazują istotnych różnic.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny o 30% do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%.²⁷

Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.²⁸

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych osób, które otrzymywały stabilną terapię 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.²⁹

W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu związku macierzystego (kwetiapiny) u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) u dzieci znajdowało się na poziomie wyższego końca zakresu obserwowanego u dorosłych.³⁰

W przypadku aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny, wartości AUC i Cₘₐₓ były zwiększone w porównaniu z dorosłymi i wynosiły:

• u dzieci (10-12 lat): AUC większe o około 62% i Cₘₐₓ większe o około 49%³¹
• u młodzieży (13-17 lat): AUC większe o około 28% i Cₘₐₓ większe o około 14%³²

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.³³