Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Etiagen XR

Produkt leczniczy Etiagen XR zawierający substancję czynną kwetiapinę (w postaci kwetiapiny fumaranu) w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na szeroki profil zastosowań klinicznych i potencjalne działania niepożądane. Profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania w tej grupie wiekowej². Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, że w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych, poszczególne działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały ze zwiększoną częstością, w tym:

• zwiększony apetyt
• zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej nosa
• zapaść³

Niektóre działania niepożądane mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość). Ponadto zidentyfikowano działanie niepożądane nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych – zwiększone ciśnienie krwi⁴.

Długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii z zastosowaniem kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczy i behawioralny nie są znane⁵.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną u dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę odnotowano zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo, u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego⁶.

Ryzyko samobójstwa i pogorszenia stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia znaczącej remisji⁷. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta⁸.

Należy również rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą⁹.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi¹⁰. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów:

• z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie
• przejawiających przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze¹¹
• w wieku poniżej 25 lat – metaanaliza badań klinicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w tej grupie wiekowej¹²

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem¹³.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% wzgl. 0%)¹⁴.

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez samookaleczeń w wywiadzie podczas stosowania kwetiapiny¹⁵.

Ryzyko metaboliczne

Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i stężeń lipidów, które obserwowano w badaniach klinicznych, w momencie rozpoczęcia terapii należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta¹⁶. Podczas terapii należy regularnie kontrolować zmiany tych parametrów. Pogorszenie się tych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami postępowania klinicznego.

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do grupy placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji¹⁷.

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia¹⁸. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny¹⁹. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną było związane z występowaniem senności i zbliżonych objawów, takich jak uspokojenie²⁰. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim nasilenie łagodne do umiarkowanego²¹. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności, lub do czasu poprawy, a rozważenie przerwania leczenia może być konieczne.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy²², które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego²³.

Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z:

• rozpoznaną chorobą układu krążenia
• zaburzeniami krążenia mózgowego
• innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego²⁴

W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie albo bardziej stopniowe dostosowywanie dawki. Dotyczy to szczególnie pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia²⁵.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego²⁶. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• przyjmujących jednocześnie produkty o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy
• z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie
• narażonych na bezdech senny (np. osoby z nadwagą/otyłością lub płci męskiej)²⁷

Napady drgawek

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy częstości występowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo²⁸. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny związany był ze stosowaniem przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, w tym również kwetiapiny²⁹. Objawy kliniczne obejmują:

• hipertermię
• zaburzenia stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny³⁰

W razie wystąpienia powyższych objawów należy przerwać terapię kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l)³¹. Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Brak było wyraźnej zależności od dawki.

Z doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, iż w niektórych przypadkach wystąpiły zgony. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są:

• mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia
• neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie³²

Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż przekroczy 1,5 x 10⁹/1)³³.

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie w przypadku braku ewidentnego czynnika(ów) predysponujących, należy rozważyć neutropenię i zastosować odpowiednie leczenie³⁴.

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (na przykład gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie w trakcie leczenia produktem leczniczym Etiagen XR³⁵. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić leukocytozę i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe)

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych³⁶. Przyczynia się to do działań niepożądanych odzwierciedlających przeciwcholinergiczne skutki, gdy:

• kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach
• kwetiapina jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi działanie przeciwcholinergiczne
• nastąpiło przedawkowanie³⁷

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym)
• ze zdiagnozowaną obecnie lub z historią zatrzymania moczu w wywiadzie
• z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• z niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• ze zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym
• z wąskim kątem przesączania³⁸

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych takim jak karbamazepina lub fenytoina znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną³⁹.

U pacjentów otrzymujących środki indukujące enzymy wątrobowe, terapię kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii środkami indukującymi enzymy wątrobowe⁴⁰. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe były stopniowe, a w razie potrzeby należy zastąpić je produktem leczniczym nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała i należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych⁴¹.

Hiperglikemia

Obserwowano hiperglikemię i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub rzadko śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych⁴². W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.

Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimikolwiek przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Należy okresowo kontrolować pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka, pod kątem pogorszenia wyrównania glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała⁴³.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano:

• podwyższenie stężenia triglicerydów
• podwyższenie stężenia cholesterolu LDL (lipoprotein małej gęstości)
• podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego
• obniżenie stężenia cholesterolu HDL (lipoprotein dużej gęstości)⁴⁴

Zmiany stężenia lipidów powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT⁴⁵. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT w dawkach terapeutycznych oraz w przypadku przedawkowania.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z:

• chorobą układu krążenia
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• podczas równoczesnego stosowania z neuroleptykami
• u pacjentów w podeszłym wieku
• u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem serca
• z hipokaliemią
• z hipomagnezemią⁴⁶

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego⁴⁷. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano bardzo rzadko ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym:

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)⁴⁸

Powyższe działania mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Ciężkie skórne działania niepożądane często występują jako połączenie następujących objawów:

• rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry
• gorączka
• limfadenopatia
• możliwa eozynofilia⁴⁹

Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące występowanie tych ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• nadmierna pobudliwość⁵⁰

Zalecane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego w czasie przynajmniej jednego do dwóch tygodni.

Nadużywanie i nieprawidłowe zastosowanie

Były zgłaszane przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny⁵¹. Przy przepisywaniu kwetiapiny u pacjentów z historią nadużywania alkoholu lub stosowania narkotyków może być konieczne zachowanie ostrożności.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępiennych

Kwetiapina nie jest zarejestrowana do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych⁵².

W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, obserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem, w której stosowano niektóre atypowe przeciwpsychotyczne produkty lecznicze⁵³. Mechanizm odpowiedzialny za podwyższenie ryzyka nie jest znany. Zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć w przypadku stosowania innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza badań nad atypowymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeni wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do placebo⁵⁴. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres wiekowy: 56–99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Pacjenci objęci tymi badaniami umierali z różnych przyczyn, które były spójne z oczekiwaniami dla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia⁵⁵. Związek ten nie występował po usunięciu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeżeli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Zaburzenia połykania

W trakcie stosowania kwetiapiny obserwowano dysfagię (zaburzenia połykania)⁵⁶. Należy ostrożnie stosować kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem rozwoju zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano zaparcia i niedrożność jelit⁵⁷. Obejmuje to zgony pacjentów, którzy byli w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy:

• otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających ruchliwość jelit
• nie zgłaszali objawów zaparcia⁵⁸

Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych⁵⁹. Ze względu na to, że u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi często występują nabyte czynniki ryzyka żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka takich zaburzeń i stosować środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki było obserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu⁶⁰. W badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, stwierdzano u wielu pacjentów obecność czynników ryzyka mających związek z zapaleniem trzustki, takich jak:

• zwiększony poziom triglicerydów (patrz sekcja dot. lipidów)
• kamienie żółciowe
• spożywanie alkoholu⁶¹

Należy zauważyć, że nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i soli półsodowej kwasu walproinowego lub litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże skojarzona terapia była dobrze tolerowana⁶². Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.

Etiagen XR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, czyli lek uznaje się za „wolny od sodu”⁶³.