Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Entecavir Polpharma 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru uzyskano na podstawie szeregu badań toksykologicznych oraz specjalistycznych badań rozrodczości, genotoksyczności i rakotwórczości. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat profilu bezpieczeństwa entekawiru w oparciu o wyniki badań przedklinicznych.¹

Badania toksykologiczne wielokrotnych dawek

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru zaobserwowano różne efekty w zależności od gatunku zwierząt:

• U psów stwierdzono przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 10-krotnie (dla dawki 1 mg) przekraczającemu narażenie występujące u ludzi.²
• U małp, którym podawano entekawir codziennie przez rok, przy narażeniu ponad 100-krotnie przekraczającym narażenie występujące u ludzi, nie zaobserwowano zaburzeń w ośrodkowym układzie nerwowym.³
• U gryzoni i psów przy narażeniu przekraczającym ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi obserwowano zmiany w jądrach, manifestujące się jako degeneracja nasieniowodów.⁴
• W rocznym badaniu na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.⁵

Wpływ na płodność

W badaniach toksykologicznych dotyczących rozrodczości, w których entekawir podawano szczurom przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzono obniżonej płodności u samców ani u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazały następujące efekty:

• Przy narażeniu nieprzekraczającym 21-krotnie narażenia występującego u ludzi nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży.⁷
• U szczurów, przy wyższym narażeniu, obserwowano:
  • objawy toksyczności u ciężarnych samic
  • toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
  • zmniejszenie masy ciała
  • wady ogona i kręgów
  • zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
  • dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra⁸
• U królików, przy wyższym narażeniu, opisywano:
  • objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja)
  • zmniejszone kostnienie (kość gnykowa)
  • zwiększoną częstość występowania 13. żebra⁹

Badania około- i pourodzeniowe

Przeprowadzone badania około- i pourodzeniowe przyniosły następujące obserwacje:

• W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa.¹⁰
• W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że występuje zarówno narażenie płodu na działanie entekawiru, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.¹¹
• U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania entekawiru. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży.¹²
• Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.¹³

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny entekawiru:

• Nie stwierdzono genotoksyczności w:
  • testach mikrobiologicznych mutagenności Ames’a
  • testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków
  • testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
  • badaniach mikrojądrowych
  • testach naprawy DNA u szczurów¹⁴
• W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.¹⁵

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości entekawiru na różnych gatunkach zwierząt, uzyskując następujące wyniki:

Rozwój nowotworu płuc u myszy poprzedzała proliferacja pneumocytów. Istotny jest fakt, że zmian tych nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko odpowiedzialne za powstanie nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.¹⁶

Zwiększoną częstość innych typów nowotworów obserwowano jedynie przy dużym narażeniu utrzymującym się przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian.¹⁷

Znaczenie tych obserwacji z badań rakotwórczości dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹⁸