Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Entecavir Polpharma

Stosowanie entekawiru wymaga zachowania szczególnej ostrożności i regularnego monitorowania pacjentów ze względu na potencjalne zagrożenia związane z leczeniem oraz charakterystyką przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Poniżej przedstawiono najważniejsze zalecenia dla lekarzy przepisujących ten lek.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania entekawiru. Należy podkreślić, że zalecenia dotyczące zmiany dawkowania opracowano na podstawie ekstrapolacji ograniczonej liczby danych klinicznych, dlatego nie oceniono w pełni bezpieczeństwa i skuteczności takich modyfikacji. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących zmodyfikowane dawki entekawiru należy prowadzić ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej.²

Zaostrzenia zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często występują spontaniczne zaostrzenia, charakteryzujące się przejściowym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego entekawirem, u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii występują średnio po 4-5 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT zwykle nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest znacznie większe, dlatego należy ich poddać ścisłej obserwacji klinicznej.⁴

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B obserwowano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zazwyczaj ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak opisywano również ciężkie zaostrzenia, które mogą prowadzić do zgonu.⁵

U pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodnie. Zaostrzenia częściej występowały u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 miesięcy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta oraz wyniki badań laboratoryjnych. W razie konieczności należy rozważyć ponowne wprowadzenie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z funkcją wątroby w porównaniu z pacjentami z wyrównaną czynnością wątroby. Dodatkowo, pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby są bardziej narażeni na wystąpienie kwasicy mleczanowej oraz specyficznych powikłań nerkowych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu w tej grupie pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych.⁷

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami prowadzące do zgonu, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma strukturę podobną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku wystąpienia:⁸

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Wczesne objawy kwasicy mleczanowej mogą obejmować łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha. W cięższych przypadkach może rozwinąć się zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy, które mogą prowadzić do zgonu.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu analogów nukleozydów pacjentom z czynnikami ryzyka chorób wątroby, zwłaszcza otyłym kobietom z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka. Pacjentów tych należy ściśle obserwować podczas terapii.¹⁰

Dla właściwej oceny stanu klinicznego pacjenta lekarz powinien upewnić się, że wraz ze wzrostem aktywności AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, co pozwala odróżnić wzrost aktywności enzymów wynikający z odpowiedzi na leczenie od wzrostu związanego z kwasicą mleczanową.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), które kodują substytucje powodujące oporność na lamiwudynę, mogą w konsekwencji prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące oporność na entekawir w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje znacznie większe ryzyko rozwoju oporności na entekawir w porównaniu z pacjentami bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosi:¹³

W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną i wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem konieczne jest rozważenie modyfikacji terapii.¹⁴

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć leczenie skojarzone entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁵

Wcześniejsza oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę zwiększa ryzyko rozwoju oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może prowadzić do poważnych powikłań podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zakażonych szczepami HBV opornymi na lamiwudynę należy rozważyć terapię skojarzoną entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log₁₀ j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml). Entekawir należy stosować w tej grupie pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. rozwój oporności).¹⁷

Biorąc pod uwagę, że u niektórych młodych pacjentów może być konieczne długoterminowe lub nawet trwające całe życie leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy dokładnie rozważyć potencjalny wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapii.¹⁸

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymują cyklosporynę lub takrolimus, konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia entekawirem.¹⁹

Równoczesne zakażenie innymi wirusami zapalenia wątroby

Nie ma dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.²⁰

Pacjenci z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV

Entekawiru nie badano u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART), obserwowano rozwój oporności HIV podczas leczenia entekawirem. Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów z koinfekcją HIV/HBV, którzy nie otrzymują terapii HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie jest on zalecany w tym wskazaniu.²¹

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy otrzymywali schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jest danych na temat skuteczności entekawiru u pacjentów bez antygenu HBeAg ze współistniejącym zakażeniem HIV. Dostępne dane dotyczące pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV z niską liczbą komórek CD4 (<200 komórek/mm³) są ograniczone.²²

Przekazywanie HBV

Należy poinformować pacjentów, że nie udowodniono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Dlatego pacjenci powinni nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.²³

Nietolerancja laktozy

Produkt Entecavir Polpharma zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁴

Należy zwrócić uwagę, że w dawce 0,5 mg każda tabletka zawiera 120,97 mg laktozy, a w dawce 1 mg każda tabletka zawiera 241,94 mg laktozy.²⁵