Działania niepożądane entekawiru – profil bezpieczeństwa w praktyce klinicznej

Entekawir jest substancją stosowaną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które wymagają szczegółowej analizy i monitorowania przez specjalistów. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę profilu bezpieczeństwa entekawiru w oparciu o wyniki badań klinicznych oraz obserwacje po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wykazano, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) oraz nudności (3%). Istotnym elementem obserwacji klinicznej były również zaostrzenia zapalenia wątroby, które mogły występować zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu.²

Klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów

Działania niepożądane entekawiru zostały sklasyfikowane zgodnie z układami i narządami oraz częstością występowania. W analizie wykorzystano dane z czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, obejmujących 1720 pacjentów, z których 862 otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę. Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (u 679 pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów) oraz w dawce 1 mg na dobę (u 183 pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną) były porównywalne.³

Dodatkowo notowano przypadki kwasicy mleczanowej, które często były związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek.⁴

Bezpieczeństwo długoterminowe

Istotną informacją dla lekarzy prowadzących terapię długoterminową jest fakt, że leczenie trwające ponad 48 tygodni, z medianą wynoszącą 96 tygodni, nie dostarczyło nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania entekawiru. Profil bezpieczeństwa pozostawał stabilny również przy przedłużonej terapii.⁵

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

U pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami

W grupie pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, zaobserwowano następujące nieprawidłowości parametrów laboratoryjnych:⁶

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 5% pacjentów
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczająca wartość początkową z jednoczesnym wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 11% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

U pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną

W grupie pacjentów nieodpowiadających na wcześniejszą terapię lamiwudyną odnotowano:⁷

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

Zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie i po zakończeniu leczenia

Zaostrzenia w trakcie leczenia

W badaniach klinicznych obserwowano zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie terapii, manifestujące się przede wszystkim wzrostem aktywności aminotransferaz. U pacjentów nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów zwiększenie aktywności AlAT (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową) stwierdzono u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną. Natomiast u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, takie zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u 2% otrzymujących entekawir i 11% otrzymujących lamiwudynę.⁸

U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni. Istotne jest, że u większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa ≥ 2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. Z tego powodu zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w trakcie leczenia.⁹

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Obserwacje kliniczne wskazują na możliwość wystąpienia ostrego nasilenia zapalenia wątroby u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia) wystąpiło u 6% osób otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę.¹⁰

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodnie. Co istotne, w 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę, jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów.¹¹

Warto podkreślić, że jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa niż w przypadku, gdy leczenie było przerywane po osiągnięciu określonej wcześniej odpowiedzi klinicznej.¹²

Bezpieczeństwo w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem łącznie 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów i byli leczeni entekawirem przez okres, którego mediana wyniosła 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w tej grupie były generalnie zgodne z obserwowanymi u osób dorosłych, z jednym istotnym wyjątkiem: neutropenia występowała bardzo często u dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Entecavir Polpharma" data-section="Działania niepożądane" title="Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 13

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg na dobę (n=102) lub adefowiru dipiwoksyl w dawce 10 mg na dobę (n=89). W tej grupie pacjentów, oprócz działań niepożądanych wymienionych wcześniej, zaobserwowano dodatkowe działanie niepożądane: zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).¹⁴

W tej grupie pacjentów odnotowano:¹⁵

• Skumulowany procent zgonów: 23% (23/102), przyczyny zgonów były głównie związane z chorobą wątroby
• Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego: 12% (12/102)
• Skumulowana częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych: 69%, głównie związanych z chorobą wątroby
• Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP (Child-Turcotte-Pugh) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych

W zakresie wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni nie obserwowano zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Natomiast u 1% pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej.¹⁶

Dodatkowo obserwowano:¹⁷

• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV.¹⁸

Płeć i wiek

Istotnym aspektem dla klinicystów jest brak istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (około 25% kobiet uczestniczyło w badaniach klinicznych) oraz wieku (około 5% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat).¹⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Zgłoszenia należy kierować do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub do podmiotu odpowiedzialnego.²⁰