Właściwości farmakokinetyczne empagliflozyny

Empagliflozyna jest substancją czynną produktu leczniczego Empelic, dostępnego w dawkach 10 mg i 25 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne empagliflozyny zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie.

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym empagliflozyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – mediana czasu do osiągnięcia Cmax (tmax) wynosi 1,5 godziny po przyjęciu dawki. W fazie końcowej po osiągnięciu Cmax stężenie leku w osoczu zmniejsza się dwufazowo – najpierw następuje szybka faza dystrybucji, a następnie względnie wolna faza eliminacji.¹

W stanie stacjonarnym, średnie wartości parametrów farmakokinetycznych dla empagliflozyny wynoszą:

• Dla dawki 10 mg podawanej raz na dobę:
  • AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie): 1870 nmol*h/l
  • Cmax (maksymalne stężenie w osoczu): 259 nmol/l
• Dla dawki 25 mg podawanej raz na dobę:
  • AUC: 4740 nmol*h/l
  • Cmax: 687 nmol/l

Powyższe dane wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrasta proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Co istotne, parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były zbliżone, co sugeruje liniową farmakokinetykę leku względem czasu.²

Przeprowadzone badania nie wykazały znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny pomiędzy zdrowymi ochotnikami a pacjentami z cukrzycą typu 2.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

W badaniach oceniano również wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny. Podanie leku w dawce 25 mg po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku powodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na lek: AUC zmniejszyło się o około 16%, a Cmax o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za istotny klinicznie, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji empagliflozyny w stanie stacjonarnym, oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, wynosi 73,8 l. Ta stosunkowo duża wartość sugeruje znaczną dystrybucję leku do tkanek poza łożyskiem naczyniowym.⁵

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo empagliflozyny ([¹⁴C]) zaobserwowano, że:

• Przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%
• Wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%

Powyższe dane wskazują na umiarkowane powinowactwo empagliflozyny do elementów morfotycznych krwi oraz stosunkowo wysokie wiązanie z białkami osocza.⁶

Metabolizm

W badaniach nad metabolizmem empagliflozyny nie wykryto głównych metabolitów w ludzkim osoczu. Najczęściej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego:

• 2-O-glukuronid
• 3-O-glukuronid
• 6-O-glukuronid

Ekspozycja ogólnoustrojowa na każdy z tych metabolitów była niewielka – stanowiła mniej niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem.⁷

Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest proces glukuronidacji (sprzęgania z kwasem glukuronowym), katalizowany przez enzymy z rodziny urydyno-5′-difosfo-glukuronylotransferaz:

• UGT2B7
• UGT1A3
• UGT1A8
• UGT1A9

Metabolizm ten prowadzi do powstania wspomnianych wcześniej koniugatów glukuronidowych.⁸

Eliminacja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pozwoliła określić kluczowe parametry dotyczące eliminacji empagliflozyny:

• Szacowany pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji: 12,4 godziny
• Pozorny klirens po podaniu doustnym: 10,6 l/godz

Zaobserwowano również zmienność międzyosobniczą klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wynoszącą 39,1%, oraz zmienność resztkową na poziomie 35,8%.⁹

Przy podawaniu leku raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu osiąga stan stacjonarny po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację leku sięgającą maksymalnie 22% w odniesieniu do AUC w osoczu, co jest zgodne z oszacowanym okresem półtrwania.¹⁰

Badania z zastosowaniem znakowanej izotopowo empagliflozyny ([¹⁴C]) u zdrowych ochotników wykazały, że około 96% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z organizmu, przy czym:

• 41% wydalono z kałem
• 54% wydalono z moczem

Warto podkreślić, że większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, natomiast około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Pozostała część wydalona była w postaci metabolitów.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek zaobserwowano zwiększenie wartości AUC empagliflozyny w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek:

Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu (Cmax) było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN) w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Natomiast u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek Cmax było większe o około 20% w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności nerek.<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR <30 – 12

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała także, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, sklasyfikowanymi według skali Childa-Pugha, zaobserwowano zmiany w parametrach farmakokinetycznych empagliflozyny w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby:

Powyższe dane wskazują na wzrost ekspozycji na empagliflozynę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przy czym stopień tego wzrostu jest zależny od nasilenia zaburzeń.¹⁴

Wpływ wskaźnika masy ciała

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Zaobserwowano jednak zależność między BMI a ekspozycją na lek. W porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m², u osób z wyższym BMI wartość AUC była niższa:

• U pacjentów z BMI 30 kg/m² – AUC niższe o 5,82%
• U pacjentów z BMI 35 kg/m² – AUC niższe o 10,4%
• U pacjentów z BMI 45 kg/m² – AUC niższe o 17,3%

Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵

Wpływ płci

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Oznacza to, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁶

Wpływ rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej ujawniła pewne różnice w ekspozycji na empagliflozynę w zależności od rasy. U pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m² wartość AUC była o 13,5% większa niż u pacjentów innych ras z tym samym BMI. Różnica ta, choć zauważalna, nie jest uznawana za wymagającą dostosowania dawkowania.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki wyłącznie ze względu na wiek.¹⁸

Dzieci i młodzież

W badaniu fazy 1 przeprowadzonym w populacji pediatrycznej analizowano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (w dawkach 5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Wyniki badania wskazują, że właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne empagliflozyny w tej grupie wiekowej są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych uczestników badań. Oznacza to, że procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku u dzieci i młodzieży przebiegają podobnie jak u dorosłych.<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do 19