Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych empagliflozyna została poddana dokładnej ocenie bezpieczeństwa poprzez standardowe testy farmakologiczne, badania genotoksyczności oraz analizy wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów stosujących lek Empelic.¹

Toksyczność długookresowa

W długoterminowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach zaobserwowano objawy toksyczne przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Obserwowane efekty były głównie związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku prowadzącym do wydalania glukozy z moczem i zaburzeń równowagi elektrolitowej.²

Główne objawy toksyczności obejmowały:

• Zmiany ogólnoustrojowe: zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie³
• Zmiany biochemiczne: zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy⁴
• Zmiany w układzie moczowym: wielomocz i glukozuria⁵
• Zmiany mikroskopowe: mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych⁶

W badaniach na poziomie mikroskopowym w nerkach obserwowano u niektórych gatunków poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych. Efekty te występowały przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg.⁷

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego ani genotoksycznego empagliflozyny, co świadczy o bezpieczeństwie na poziomie genetycznym.⁸

Kancerogenność

Badania kancerogenne prowadzono przez okres 2 lat na szczurach i myszach, stosując różne dawki empagliflozyny. Uzyskane wyniki przedstawiają się następująco:

Badania na szczurach

U samic szczurów empagliflozyna nie zwiększała częstości występowania nowotworów nawet przy maksymalnej dawce 700 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę.⁹

U samców szczurów zaobserwowano:

• Łagodne proliferacyjne zmiany naczyniowe (naczyniaki) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej)¹⁰
• Zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg mc./dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej)¹¹

Należy podkreślić, że oba typy nowotworów występują często u szczurów, a obserwacje te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego dla ludzi.¹²

Badania na myszach

U samic myszy empagliflozyna nie zwiększała częstości występowania nowotworów nawet przy maksymalnej dawce 1 000 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej.¹³

U samców myszy empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek przy dawce 1 000 mg/kg mc./dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej).¹⁴ Mechanizm powstawania tych nowotworów jest związany z naturalną predyspozycją samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlakiem metabolicznym niewystępującym u ludzi. Dlatego uważa się, że obserwowane nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do pacjentów stosujących lek.¹⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój

W badaniach oceniających wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie zaobserwowano niekorzystnego działania przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych.¹⁶ Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie wykazywała działania teratogennego.¹⁷

Jedynie przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików.¹⁸

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Efektu tego nie zaobserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej.¹⁹ Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.²⁰

Toksyczność u młodych szczurów

W specjalistycznym badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie. Zaobserwowano obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg.²¹ Co istotne, zmiany te były odwracalne i całkowicie cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.²²