Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fumaranu dimetylu

Zaprezentowane poniżej dane dotyczą przedklinicznych badań bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Należy zaznaczyć, że działania niepożądane opisane w sekcjach toksykologicznych i dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie były obserwowane w badaniach klinicznych, natomiast występowały u zwierząt przy ekspozycji na poziomie zbliżonym do stężeń klinicznych.¹

Działanie genotoksyczne

Przeprowadzone badania genotoksyczności fumaranu dimetylu oraz fumaranu monometylu wykazały negatywne wyniki w testach in vitro (test Amesa, test aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków). Również wyniki testu mikrojąderkowego in vivo przeprowadzonego u szczurów były ujemne dla fumaranu dimetylu.²

Działanie rakotwórcze

Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni: myszach i szczurach, w okresie do dwóch lat. Lek podawano w zróżnicowanych dawkach – myszom doustnie w ilości 25, 75, 200 i 400 mg/kg mc. na dobę, a szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg mc. na dobę.³

U myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek po dawce 75 mg/kg mc. na dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek oraz gruczolaków jąder z komórek Leydiga po dawce 100 mg/kg mc. na dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi. Znaczenie tych wyników dla ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Dodatkowo zaobserwowano zwiększoną częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). Należy podkreślić, że u ludzi nie występuje struktura anatomiczna odpowiadająca przedżołądkowi gryzoni.⁵

Toksykologia

Badania niekliniczne przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, stosując odmienne formy podania leku:

• U gryzoni, królików i małp stosowano fumaran dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy) podawanej drogą doustną przez zgłębnik⁶
• W badaniu przewlekłego stosowania u psów podawano fumaran dimetylu doustnie w postaci kapsułki⁷

Jednym z głównych narządów docelowych w badaniach toksyczności były nerki. Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u wszystkich badanych gatunków (myszy, szczury, psy i małpy). U wszystkich badanych gatunków zaobserwowano regenerację nabłonka kanalików nerkowych, co sugeruje wcześniejsze uszkodzenie tkanki.⁸

U szczurów, którym podawano fumaran dimetylu przez całe życie (w dwuletnim badaniu), zaobserwowano rozrost kanalików nerkowych. U psów, które przez 11 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik kory nerki, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC).⁹

U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano następujące zmiany:

• Martwica pojedynczych komórek – przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC)
• Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory – przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC)

Znaczenie tych wyników dla oceny ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹⁰

W jądrach szczurów i psów zaobserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. U szczurów efekt ten występował po dawkach podobnych do dawki zalecanej, natomiast u psów po dawkach trzykrotnie większych od dawki zalecanej (w oparciu o AUC). Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Zmiany w przedżołądku myszy i szczurów, obserwowane w badaniach trwających 3 miesiące i dłużej, obejmowały:

• Rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazja)
• Znaczne zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratoza)
• Stany zapalne
• Występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka

Należy ponownie podkreślić, że u ludzi nie występuje struktura anatomiczna odpowiadająca przedżołądkowi gryzoni.¹²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ fumaranu dimetylu na płodność oraz rozwój płodowy u różnych gatunków zwierząt:

Wpływ na płodność

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg mc. na dobę przed parzeniem i w okresie parzenia nie wykazało negatywnego wpływu na płodność samców, nawet przy największej badanej dawce (co najmniej dwukrotnie większej od dawki zalecanej na podstawie AUC).¹³

U samic szczura, którym doustnie podawano fumaran dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę przed parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, zaobserwowano:

• Zmniejszenie liczby okresów płodnych w okresie 14-dniowym
• Zwiększoną liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym

Efekty te występowały po największej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Jednakże zmiany te nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.¹⁴

Działanie teratogenne

Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu. Stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48-0,64 dla szczurów i 0,1 dla królików. Nie zaobserwowano wad rozwojowych po żadnej z badanych dawek fumaranu dimetylu, zarówno u szczurów, jak i u królików.¹⁵

Toksyczność rozwojowa

Doustne podawanie fumaranu dimetylu ciężarnym samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę w okresie organogenezy powodowało:

• Działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie większych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)
• Małą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)

Należy zaznaczyć, że zmniejszoną masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważa się za działania wtórne w stosunku do toksycznego działania na organizm matki (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).¹⁶

Doustne podawanie fumaranu dimetylu ciężarnym samicom królika w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę w okresie organogenezy:

• Nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu
• Prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie większych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)
• Zwiększało liczbę poronień po dawkach 16-krotnie większych od dawki zalecanej (na podstawie AUC)

¹⁷

Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę w trakcie ciąży i laktacji powodowało:

• Zmniejszenie masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1
• Opóźnienie dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1

Efekty te występowały po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej (na podstawie AUC). Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Zmniejszoną masę ciała potomstwa uważa się za działanie wtórne w stosunku do toksycznego działania na organizm matki.¹⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej). W badaniach tych zaobserwowano podobną toksyczność wobec narządów docelowych (nerki i przedżołądek), jak u dorosłych zwierząt.¹⁹

W pierwszym badaniu fumaran dimetylu podawany do największej dawki 140 mg/kg mc. na dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży) nie wpływał na:

• Rozwój
• Działania neurobehawioralne
• Płodność samców i samic

²⁰

W drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców, nawet po największej dawce fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg mc. na dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży).²¹

Zaobserwowano jednak zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Podobne zmiany w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu fumaranu monometylu in vivo.²²

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy jest związek działań na tkankę kostną z mniejszą masą ciała zwierząt, ale nie można wykluczyć również bezpośredniego mechanizmu działania leku.²³

Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie zostało jednoznacznie określone.²⁴