Właściwości farmakodynamiczne leku Dimethyl fumarate Teva

Fumaran dimetylu należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, innych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AX07). Jest to substancja aktywna zawarta w kapsułkach dojelitowych twardych Dimethyl fumarate Teva, które dostępne są w dawkach 120 mg i 240 mg.¹

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Badania przedkliniczne wskazują, że farmakodynamiczne działanie tej substancji wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 (NQO1).²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran monometylu (główny metabolit fumaranu dimetylu) silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.³

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.⁴

Wpływ na liczbę limfocytów

W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (0,9 × 10⁹/L), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do DGN.⁵

Oszacowano metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do wartości dolnej granicy normy (DGN) po przerwaniu leczenia. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu.⁶

Należy zaznaczyć, że wartości 500 komórek/mm³, 800 komórek/mm³, 910 komórek/mm³ odpowiadają wartościom, odpowiednio, 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L i 0,9 × 10⁹/L.⁷

Poniżej przedstawiono tabele obrazujące szacowany odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót liczby limfocytów do DGN w zależności od stopnia limfopenii w punkcie wyjściowym powrotu do normy:

Z przedstawionych danych wynika, że po 24 tygodniach od zaprzestania leczenia, odsetek pacjentów, u których następował powrót liczby limfocytów do DGN wynosił 90% w przypadku łagodnej limfopenii, 70% w przypadku umiarkowanej limfopenii i 62% w przypadku ciężkiej limfopenii.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne DEFINE i CONFIRM

Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417 pacjentów) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem).¹⁰

Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wiedział, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego – octanu glatirameru.¹¹

Charakterystyka pacjentów w badaniach

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniu DEFINE:

• Średni wiek: 39 lat
• Średni czas trwania choroby: 7,0 lat
• Średnia punktacja w skali EDSS: 2,0
• U 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5
• U 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku
• 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego
• U 36% pacjentów występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4)¹²

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniu CONFIRM:

• Średni wiek: 37 lat
• Średni czas trwania choroby: 6,0 lat
• Średnia punktacja w skali EDSS: 2,5
• U 17% wynik w skali EDSS wynosił >3,5
• U 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku
• 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego
• U 45% pacjentów występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4)¹³

Wyniki badań klinicznych

W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję względem:

• Pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE, czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach
• Pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach¹⁴

Najważniejsze wyniki badań klinicznych DEFINE i CONFIRM przedstawiają się następująco:

W badaniach MRI zaobserwowano również istotną redukcję zmian w obrazach T2-zależnych, zmian Gd+ oraz nowych hipointensywnych zmian w obrazach T1-zależnych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo.¹⁵

Badanie kontynuacyjne ENDORSE

Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS.¹⁶

Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.¹⁷

Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.¹⁸

W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (>75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE.¹⁹

Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów uwzględnionych wcześniej w kohorcie MRI badań DEFINE i CONFIRM) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.²⁰

Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą

W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej.²¹

Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano jako:

• Pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub
• Pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat.²³

Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego.²⁴

Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a.²⁵

Średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.²⁶

Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.²⁷

Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych.²⁸