Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fumaranu dimetylu (Dimethyl fumarate Teva)

Fumaran dimetylu, dostępny jako kapsułki dojelitowe twarde w dawkach 120 mg i 240 mg, wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas stosowania ze względu na potencjalne działania niepożądane oraz konieczność monitorowania pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia tym produktem leczniczym.¹

Badania laboratoryjne i monitorowanie

Czynność nerek

W trakcie terapii fumaranem dimetylu u pacjentów obserwowano zmiany w parametrach czynności nerek, chociaż ich kliniczne znaczenie nie zostało w pełni wyjaśnione. Zaleca się wdrożenie następującego schematu monitorowania:²

• Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
• Kontrola po 3 i 6 miesiącach terapii
• Regularne badania co 6-12 miesięcy w trakcie długotrwałego leczenia
• Dodatkowe kontrole w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

Zalecane badania obejmują oznaczenie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu.³

Czynność wątroby

Terapia fumaranem dimetylu może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby, manifestującego się podwyższeniem stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotne przekroczenie górnej granicy normy – GGN) oraz bilirubiny całkowitej (≥2-krotne przekroczenie GGN). Działania niepożądane mogą pojawić się w różnym czasie – od kilku dni do kilku tygodni, a nawet po dłuższym okresie od rozpoczęcia leczenia. Po odstawieniu leku obserwowano ustępowanie tych zmian.⁴

Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. AlAT, AspAT) oraz oznaczenie stężenia bilirubiny całkowitej:⁵

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W trakcie terapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Monitorowanie limfocytów

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia, która jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju ciężkich powikłań, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Konieczne jest wdrożenie ścisłego monitorowania liczby limfocytów:⁶

1. Wykonanie pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia
2. Regularne kontrole co 3 miesiące po rozpoczęciu terapii
3. Wzmożony nadzór u pacjentów z limfopenią

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L). U pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów należy zachować szczególną ostrożność.⁷

Postępowanie w przypadku limfopenii

W zależności od stopnia i czasu trwania limfopenii, zaleca się następujące postępowanie:⁸

• Długotrwała ciężka limfopenia (<0,5 × 10⁹/L) utrzymująca się ponad 6 miesięcy: zaprzestanie leczenia⁹
• Długotrwałe umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów (≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymujące się ponad 6 miesięcy: ponowna ocena stosunku korzyści do ryzyka¹⁰
• Liczba limfocytów poniżej dolnej granicy normy: regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów i uwzględnienie dodatkowych czynników ryzyka PML¹¹

Liczbę limfocytów należy monitorować do momentu powrotu do wartości prawidłowych. Po normalizacji liczby limfocytów, w przypadku braku innych metod leczenia, decyzja o ponownym wdrożeniu terapii fumaranem dimetylu po jej wcześniejszym przerwaniu powinna opierać się na indywidualnej ocenie klinicznej.¹²

Badanie obrazowe rezonansu magnetycznego

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (najlepiej w ciągu 3 miesięcy przed terapią), które będzie służyć jako punkt odniesienia do porównań. Należy rozważyć wykonywanie kolejnych badań MRI zgodnie z wytycznymi krajowymi lub regionalnymi.¹³

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem PML wskazane może być przeprowadzanie badań MRI w ramach ściślejszego monitorowania. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać diagnostyczne badanie MRI.¹⁴

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), która jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym przez wirusa Johna-Cunninghama (JCV). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁵

Czynniki ryzyka PML

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii. Długotrwała limfopenia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zwiększa ryzyko PML, jednak nie można wykluczyć tego ryzyka nawet u pacjentów z łagodną limfopenią.¹⁶

Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko PML w przebiegu limfopenii to:¹⁷

• Czas trwania terapii fumaranem dimetylu (przypadki PML wystąpiły po około 1-5 latach leczenia, choć dokładna zależność czasowa nie jest określona)¹⁸
• Istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, szczególnie limfocytów T CD8+, które są kluczowym elementem obrony immunologicznej¹⁹
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne²⁰

Rozpoznanie i objawy PML

Lekarze powinni uważnie oceniać pacjentów pod kątem objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML, a nie typowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są zróżnicowane, rozwijają się w ciągu dni do tygodni i mogą obejmować:²¹

• Postępujące osłabienie po jednej stronie ciała
• Niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w procesach myślowych, pamięci i orientacji
• Splątanie i zmiany osobowości

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy PML, których pacjent może nie zauważać. Zaleca się poinformowanie pacjentów, aby przekazali swoim bliskim lub opiekunom informacje o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni dostrzec objawy, których pacjent nie jest świadomy.²²

Postępowanie w przypadku podejrzenia PML

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów sugerujących PML należy:²³

• Wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
• Przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Należy pamiętać, że PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV. Warto jednak zaznaczyć, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testów wykrywających przeciwciała anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Ujemny wynik testu (przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.²⁴

W przypadku potwierdzenia PML należy całkowicie odstawić fumaran dimetylu.²⁵

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu po zmianie z innych leków modyfikujących przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może zwiększać ryzyko PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.²⁶

Przypadki PML zgłaszano szczególnie u pacjentów wcześniej leczonych natalizumabem, który wiąże się ze znanym ryzykiem PML. Lekarze powinni być świadomi, że PML występująca po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu może nie być związana z limfopenią.²⁷

Warto odnotować, że większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne.²⁸

Przy zmianie innego leku modyfikującego przebieg choroby na fumaran dimetylu należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego preparatu, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularne kontrole w trakcie terapii.²⁹

Szczególne grupy pacjentów wymagające uwagi

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego u tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.³⁰

Pacjenci z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego w tej grupie chorych zaleca się zachowanie ostrożności.³¹

Potencjalne działania niepożądane i środki zapobiegawcze

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienienie skóry obserwowano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane.³²

Badania u zdrowych ochotników wskazują, że mediatorem zaczerwienienia związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku nieznośnego zaczerwienienia korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej, które może zmniejszyć częstość i nasilenie tego objawu.³³

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Chociaż te działania niepożądane nie zagrażały życiu, prowadziły do hospitalizacji. Lekarzy i pacjentów należy uczulić na możliwość wystąpienia takich reakcji.³⁴

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej. Objawy mogą obejmować:³⁵

• Duszność
• Hipoksję
• Niedociśnienie tętnicze
• Obrzęk naczynioruchowy
• Wysypkę lub pokrzywkę

Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest znany. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, jednakże może wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może mieć ciężki przebieg, zagrażający życiu.³⁶

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów anafilaksji powinni przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Leczenia nie należy wznawiać po wystąpieniu takiej reakcji.³⁷

Zakażenia

W badaniach klinicznych fazy III z kontrolą placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo.³⁸

Jednakże ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia i przeprowadzić ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem terapii.³⁹

Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.⁴⁰

Nie obserwowano zwiększonej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L. Jeżeli jednak leczenie jest kontynuowane u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej długotrwałą limfopenią, nie można wykluczyć ryzyka zakażeń oportunistycznych, w tym PML.⁴¹

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca. Większość z nich nie miała charakteru ciężkiego, jednak notowano także ciężkie przypadki, w tym:⁴²

• Półpasiec rozsiany
• Półpasiec oczny
• Półpasiec uszny
• Półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• Zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• Zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym okresie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem objawów półpaśca, szczególnie gdy występuje współistniejąca limfocytopenia. W przypadku wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.⁴³

U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia.⁴⁴

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.⁴⁵

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Jest to zwykle przemijające zaburzenie, ale wymaga wczesnego rozpoznania i przerwania leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec trwałym zaburzeniom czynności nerek i osteomalacji.⁴⁶

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego to:⁴⁷

• Białkomocz
• Cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• Hiperaminoacyduria
• Fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

Progresja choroby może obejmować również:⁴⁸

• Wielomocz
• Nadmierne pragnienie
• Osłabienie mięśni proksymalnych

W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi. Co istotne, zespół Fanconiego może się rozwinąć bez podwyższonego stężenia kreatyniny lub obniżonego współczynnika filtracji kłębuszkowej.⁴⁹

W przypadku wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć możliwość rozwoju zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.⁵⁰