Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu stwardnienia rozsianego. Pełna ocena bezpieczeństwa tego leku wymaga szczegółowego omówienia działań niepożądanych, które zostały zidentyfikowane podczas badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Profil bezpieczeństwa fumaranu dimetylu został ustalony na podstawie danych z badań klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 2513 pacjentów przyjmujących lek przez okres do 12 lat, co odpowiada ekspozycji równoważnej 11318 pacjentolat. Wśród badanych, 1169 osób było leczonych przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów przez co najmniej 10 lat¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii fumaranem dimetylu są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, takie jak biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%) i bóle w nadbrzuszu (10%). Te objawy występują zwykle w początkowej fazie leczenia, głównie w ciągu pierwszego miesiąca, i mogą pojawiać się okresowo podczas całego okresu terapii².

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to przede wszystkim nagłe zaczerwienienia skóry (3%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (4%)³.

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe zaczerwienienie skóry

W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry wynosiła 34% u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 4% w grupie przyjmującej placebo. Częstość występowania uderzeń gorąca wynosiła odpowiednio 7% versus 2%. Reakcje te opisywane są jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale mogą obejmować również inne objawy, takie jak uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry⁴.

U większości pacjentów nasilenie zaczerwienienia skóry było łagodne lub umiarkowane. Ciężkie nasilenie tego działania niepożądanego, przejawiające się jako uogólniony rumień, wysypka i/lub świąd, występowało u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu⁵.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu w porównaniu do placebo. Obserwowano: biegunkę (14% vs 10%), nudności (12% vs 9%), bóle w nadbrzuszu (10% vs 6%), ból brzucha (9% vs 4%), wymioty (8% vs 5%) oraz niestrawność (5% vs 3%)⁶.

Podobnie jak w przypadku zaczerwienień skóry, działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały głównie na początku leczenia i mogły pojawiać się okresowo podczas terapii. U większości pacjentów nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane⁷.

Ciężkie działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie żołądka, zaobserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu⁸.

Wpływ na czynność wątroby

W badaniach kontrolowanych placebo u większości pacjentów z podwyższoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były poniżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN). Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz wątrobowych obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były 9.

Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano u mniej niż 1% przypadków zarówno w grupie leczonej fumaranem dimetylu, jak i placebo<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w 10.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3-krotnie powyżej GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie powyżej GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu. Objawy te ustępowały po przerwaniu leczenia^{2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.”>11}.

Limfopenia

W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej, jednak średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych^{98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych.”>12}.

Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów 13.

W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (definiowana jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L), w tym:<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów 14

• łagodna limfopenia (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) u 28% pacjentów<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do 15
• umiarkowana limfopenia (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy u 11% pacjentów<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do 16
• ciężka limfopenia (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymująca się przez co najmniej sześć miesięcy u 2% pacjentów<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="ciężką limfopenię (liczba limfocytów 17

W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała 18.

W niekontrolowanym, prospektywnym badaniu porejestracyjnym po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+. Częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/L u 25% pacjentów<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu 19.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. PML to ciężkie powikłanie, które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności²⁰.

W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do < DGN)<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie 0,5 × 10⁹/L do 21.

U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (22.

Długotrwała umiarkowana do ciężkiej limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu, jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat^{50 lat.”>23}.

Zakażenie wirusem półpaśca

W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. W długoterminowym badaniu uzupełniającym, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec. Z tych przypadków:²⁴

• 42% oceniono jako łagodne
• 55% jako umiarkowane
• 3% jako ciężkie²⁵

Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była większa niż DGN²⁶.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. U większości pacjentów z zakażeniem półpaścem występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L)<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od 27.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych związanych z tym zjawiskiem²⁸.

Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy²⁹.

W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych³⁰.

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych fumaranem dimetylu wydaje się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych. W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18 lat) leczonych dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia, wykazali podobny profil bezpieczeństwa do dorosłych³¹.

Należy jednak zauważyć, że schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych, co mogło przyczynić się do wystąpienia różnic w zakresie częstości działań niepożądanych³².

Zaburzenia żołądka i jelit, zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych³³.

W badaniach z udziałem młodzieży zaobserwowano:³⁴

• Ból głowy u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a
• Zaburzenia żołądka i jelit u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a, przy czym ból brzucha i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a, z bólem jamy ustnej i gardła oraz kaszlem jako najczęstszymi objawami
• Bolesne miesiączki u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Kategorie częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)<sup data-drug="Dimethyl fumarate Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (35.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl³⁶.