Właściwości farmakokinetyczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu po podaniu doustnym podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie katalizowanej przez esterazy, przekształcającej go do głównego aktywnego metabolitu – fumaranu monometylu. Warto zauważyć, że fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po podaniu doustnym, dlatego wszystkie analizy farmakokinetyczne opierają się na pomiarach stężenia fumaranu monometylu w osoczu. Dane te pochodzą zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i od zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) fumaranu monometylu w osoczu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Należy zaznaczyć, że kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają minitabletki w ochronnej otoczce dojelitowej, co powoduje, że wchłanianie substancji czynnej rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co zazwyczaj następuje po upływie niecałej godziny od przyjęcia.²

Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana maksymalnego stężenia (C_max) wynosi 1,72 mg/L, natomiast całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) osiąga wartość 8,02 h·mg/L. Istotną obserwacją jest fakt, że zarówno C_max, jak i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg.³

W przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym analizowano również schemat dawkowania, w którym dwie dawki po 240 mg podawano w odstępie 4 godzin (schemat TID – trzy razy na dobę). Schemat ten prowadził do minimalnej akumulacji leku, co skutkowało zwiększeniem mediany C_max o 12% w porównaniu do schematu BID (dwa razy na dobę) – odpowiednio 1,93 mg/L vs. 1,72 mg/L. Co istotne, zmiana ta nie miała wpływu na profil bezpieczeństwa.⁴

Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak zaleca się przyjmowanie fumaranu dimetylu z jedzeniem, ponieważ poprawia to tolerancję w odniesieniu do działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry czy dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁵

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy 60 L a 90 L. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi jest umiarkowane i wynosi od 27% do 40%.⁶

Metabolizm

Fumaran dimetylu podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie ludzkim. Z moczem wydalane jest mniej niż 0,1% dawki w postaci niezmienionej. Proces metabolizmu przebiega etapowo – początkowo lek jest metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Dalsze przemiany metaboliczne zachodzą poprzez włączenie do cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).⁷

W badaniach z zastosowaniem znakowanego węglem C¹⁴ fumaranu dimetylu w dawce 240 mg, zidentyfikowano glukozę jako główny metabolit w osoczu ludzkim. Do innych krążących metabolitów należą kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz fumaran monometylu. Metabolizm kwasu fumarowego, będącego kolejnym produktem tego szlaku, przebiega za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, a główną drogą jego wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁸

Eliminacja

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO₂, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem stanowią wtórne drogi eliminacji, odpowiadające odpowiednio za 15,5% i 0,9% wydalanej dawki.⁹

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki i wynosi około 1 godziny. Po 24 godzinach od podania, u większości osób nie stwierdza się już obecności fumaranu monometylu w organizmie. Istotnym aspektem farmakokinetyki leku jest brak akumulacji zarówno fumaranu dimetylu, jak i fumaranu monometylu przy wielokrotnym podawaniu dawek zgodnie z przyjętym schematem dawkowania.¹⁰

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu wykazuje liniowy charakter, zwiększając się proporcjonalnie do dawki zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Analiza wariancji (ANOVA) wykazała, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję na fumaran dimetylu (wyrażoną jako C_max i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Jednak czynnik ten nie wpływał na parametry bezpieczeństwa stosowania i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.¹²

Ani płeć, ani wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na parametry farmakokinetyczne fumaranu dimetylu. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu i odpowiada jedynie za mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane głównie przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono szczegółowej oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu w dawce 240 mg podawanej dwa razy na dobę został oceniony w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Wyniki wskazują, że farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była zbliżona do wcześniej obserwowanej u dorosłych pacjentów. Parametry farmakokinetyczne osiągały następujące wartości: C_max: 2,00±1,29 mg/L; AUC_0-12h: 3,62±1,16 h·mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h·mg/L.¹⁶