Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX21). Jej charakterystyka farmakodynamiczna obejmuje szereg złożonych mechanizmów działania oraz potwierdzoną skuteczność kliniczną w leczeniu kilku jednostek chorobowych.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Dodatkowo słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, jednak nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. W badaniach na zwierzętach wykazano, że duloksetyna w sposób zależny od dawki zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego oraz zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się, że mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę wynika głównie ze wzmagania aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych obejmujących 3158 pacjentów (odpowiadających 1285 pacjentolat ekspozycji), którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla dużej depresji. Zalecana dawka 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te prowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z ustalonym rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych. Ogólna skuteczność duloksetyny w zakresie dawek 60-120 mg na dobę została potwierdzona w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.⁴

Istotną statystycznie poprawę u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo obserwowano w zakresie całkowitej liczby punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie przyjmującej duloksetynę. Należy jednak zaznaczyć, że w kluczowych badaniach klinicznych jedynie niewielka liczba uczestników cierpiała na ciężką depresję (powyżej 25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów duloksetyną (60 mg raz na dobę) w warunkach badania otwartego, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę (60 mg raz na dobę) lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego – zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do 29% w grupie placebo.⁶

Długoterminowa skuteczność duloksetyny została również potwierdzona w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym. Pacjenci otrzymujący duloksetynę wykazywali znacząco dłuższy okres bezobjawowy (p<0,001) w porównaniu do grupy placebo. Wszyscy uczestnicy, którzy wzięli udział w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni), uzyskali wcześniej odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W 52-tygodniowym okresie z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu do 33,1% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Depratal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Efektywność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę badano również u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była porównywalna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są jednak ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została potwierdzona w pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. W czterech z tych badań, które były randomizowanymi, kontrolowanymi placebo próbami z podwójnie ślepą próbą dotyczącymi leczenia, oraz w jednym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo.⁹

Poprawa obserwowana u pacjentów leczonych duloksetyną była mierzona za pomocą Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) i wykazała istotnie statystycznie lepsze wyniki w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny. W porównaniu skuteczności duloksetyny i wenlafaksyny w skali HAM-A wykazano porównywalne efekty terapeutyczne.¹⁰

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali losowo przydzieleni do grupy duloksetyny lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa leczona duloksetyną w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzonym czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego z podwójnie ślepą próbą wynosiła 14% w grupie duloksetyny w porównaniu do 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Depratal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6- miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Badano również skuteczność duloksetyny w dawce od 30 do 120 mg (zmiennej) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A w porównaniu z placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w tej grupie wiekowej były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jej stosowania w tej grupie wiekowej.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM- A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkach podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania objęły dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.¹³

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w stopniu złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi duloksetynę. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odpowiednio 50% i 26% pacjentów zgłosiło zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50%.¹⁴

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu ze zgłoszeniami pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia, co ujęto w tabeli poniżej:

Zaobserwowano, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w ciągu dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁵

Długoterminowe utrzymywanie się efektu terapeutycznego potwierdzono w otwartym, niekontrolowanym badaniu, gdzie u pacjentów z odpowiedzią kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny podawanej w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Oceny dokonano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).¹⁶

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów poniżej 7 roku życia.¹⁷

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania te składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Analizując zmiany od punktu początkowego do końcowego w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R), nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między duloksetyną (30-120 mg) a placebo. Natomiast aktywne ramię kontrolne (fluoksetyna 20-40 mg) również nie wykazało różnic statystycznych w porównaniu z placebo.¹⁸

W grupie pacjentów leczonych duloksetyną obserwowano częstsze przerywanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności. W 10-tygodniowym okresie leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych z następującą częstością: duloksetyna 0/333 (0%), fluoksetyna 2/225 (0,9%), placebo 1/220 (0,5%). W całym 36-tygodniowym okresie badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy fluoksetyny wystąpiły zachowania samobójcze, co daje częstość odpowiednio 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny. Dodatkowo, zachowania samobójcze odnotowano u jednego pacjenta przeniesionego z grupy placebo do grupy duloksetyny.¹⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu zastosowano zmienne dawkowanie umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę).²⁰

Leczenie duloksetyną wykazało statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. W 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a placebo. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²¹

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (ang. JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym grupa leczona duloksetyną nie wykazała różnic w porównaniu z grupą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. W związku z tym brak jest dowodów na skuteczność duloksetyny w tej populacji pacjentów.²²

Badanie to było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Obejmowało ono 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg albo placebo. Duloksetyna nie wykazywała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego za pomocą odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, będące częścią kwestionariusza BPI. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości początkowej w średniej ocenie nasilenia bólu w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁴