Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny – charakterystyka ogólna

Duloksetyna podawana jest w postaci pojedynczego enancjomeru i podlega intensywnemu metabolizmowi przez enzymy utleniające, głównie CYP1A2 oraz polimorficzny CYP2D6, a następnie procesom sprzęgania. W farmakokinetyce duloksetyny obserwuje się znaczną zmienność osobniczą, sięgającą 50-60%, co jest uwarunkowane takimi czynnikami jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie leku po podaniu doustnym

Duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 6 godzin od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność leku po podaniu doustnym waha się w szerokim zakresie od 32% do 80%, ze średnią wartością wynoszącą 50%. Spożywanie posiłków w trakcie przyjmowania leku wpływa na parametry farmakokinetyczne – wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz powoduje nieznaczne zmniejszenie stopnia wchłaniania (około 11%). Należy podkreślić, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja duloksetyny w organizmie

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 96%. Substancja aktywna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Warto zaznaczyć, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na stopień wiązania duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm duloksetyny

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. W procesie biotransformacji duloksetyny uczestniczą enzymy cytochromu P450 – CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6, jednakże dostępne ograniczone dane wskazują na zwiększone stężenie duloksetyny we krwi u tych pacjentów.⁴

Eliminacja duloksetyny

Okres półtrwania (t1/2) duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny waha się w zakresie od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Natomiast po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy leku jest znacznie bardziej zmienny i wynosi od 33 do 261 l/h, ze średnią wartością 101 l/h.⁵

Farmakokinetyka duloksetyny w szczególnych populacjach pacjentów

Zależność parametrów farmakokinetycznych od płci

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy płciami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy w porównaniu z mężczyznami. Pomimo tych różnic, ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zmiany farmakokinetyczne związane z płcią nie stanowią wystarczającego uzasadnienia dla zalecania stosowania mniejszych dawek u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy młodymi kobietami a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet w wieku podeszłym pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania dłuższy również o około 25% w porównaniu z młodymi kobietami. Pomimo tych różnic, ich wielkość nie jest wystarczająca do uzasadnienia dostosowywania dawki. Jednakże zgodnie z ogólnymi zasadami, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartości parametrów farmakokinetycznych są znacząco zmienione – zarówno Cmax jak i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi. Należy podkreślić, że istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu obserwuje się:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Duloksetyna u matek karmiących piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią, które były co najmniej 12 tygodni po porodzie. Badania wykazały obecność duloksetyny w mleku matki, przy czym stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny wydzielana do mleka matki wynosi około 7 μg/dobę przy stosowaniu leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Istotne jest, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę duloksetyny badano po doustnym podawaniu dawek od 20 do 120 mg raz na dobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Do określenia farmakokinetyki wykorzystano analizy modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹