Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania duloksetyny, substancji czynnej leku Depratal, obejmują szereg testów oceniających genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój organizmu. Dane te są kluczowe dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach duloksetyna nie wykazała potencjału genotoksycznego w standardowych testach. W badaniach oceniających działanie rakotwórcze u szczurów również nie zaobserwowano takiego efektu. Warto jednak odnotować, że w wątrobie szczurów stwierdzono obecność wielojądrzastych komórek, których występowanie nie wiązało się z innymi zmianami histopatologicznymi. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.²

Szczególne obserwacje poczyniono u samic myszy, u których przy długotrwałym podawaniu duloksetyny przez okres 2 lat, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby. Efekt ten był widoczny jedynie przy stosowaniu dużej dawki wynoszącej 144 mg/kg/dobę. Uważa się, że zmiany te są skutkiem indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych wyników dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ duloksetyny na parametry rozrodcze przy stosowaniu dawki 45 mg/kg/dobę. U samic szczurów, którym podawano duloksetynę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży, zaobserwowano:⁴

• Zmniejszenie spożycia pokarmu i redukcję masy ciała
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• Obniżenie wskaźnika przeżycia potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Powyższe efekty obserwowano przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁵

Embriotoksyczność

W badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych dotyczących układu sercowo-naczyniowego oraz układu kostnego. Co istotne, efekty te wystąpiły przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Interesujący jest fakt, że w innym badaniu, gdzie stosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁶

Toksyczność w okresie przed- i poporodowym

Podczas badań toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa. Te efekty występowały przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁷

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach, które wykazały szereg działań niepożądanych. Zaobserwowano przemijające działania neurobehawioralne oraz istotne zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu. Dodatkowo stwierdzono indukcję enzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową przy zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę.⁸

Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był podobny do tego, jaki obserwowano u dorosłych osobników. Na podstawie uzyskanych danych określono, że dawka niepowodująca działań niepożądanych (NOAEL) wynosi 20 mg/kg mc./dobę.⁹