Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib Sandoz 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Dazatynib (Dasatinibum) został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te pozwoliły na szczegółowe określenie profilu toksyczności leku oraz potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem.¹

Toksyczność narządowa

Działanie toksyczne dazatynibu zaobserwowano głównie w odniesieniu do trzech układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego. Istotne jest, że większość z tych efektów miała charakter odwracalny i ustępowała po przerwaniu leczenia.²

Toksyczność przewodu pokarmowego

W badaniach na szczurach i małpach zaobserwowano, że toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego była głównym czynnikiem ograniczającym dawkę leku. U obu gatunków jelito stanowiło główny narząd docelowy dla działania toksycznego dazatynibu.³

Wpływ na układ krwiotwórczy

Podawanie dazatynibu prowadziło do zmian w parametrach hematologicznych. U szczurów zaobserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, czemu towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne efekty występowały również u małp, chociaż z mniejszą częstotliwością.⁴

Wpływ na układ limfatyczny

Toksyczne działanie dazatynibu na układ limfatyczny u szczurów manifestowało się poprzez:

• Zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych
• Redukcję limfocytów w śledzionie i grasicy
• Zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Te zmiany w układzie limfatycznym były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Wpływ na nerki

W badaniach na małpach, którym podawano dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany nerkowe ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Wpływ na hemostazę i krzepnięcie

Badania przedkliniczne wykazały, że dazatynib może wpływać na procesy krzepnięcia:

• W badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym u małp zaobserwowano krwotok skórny, jednakże nie występował on w badaniach z podaniem wielokrotnym u małp i szczurów
• Dazatynib wykazywał działanie hamujące agregację płytek krwi in vitro
• Lek wydłużał czas krwawienia w badaniach in vivo u szczurów
• Pomimo wpływu na parametry krzepnięcia, dazatynib nie powodował samoistnych krwotoków

Powyższe obserwacje są istotne w kontekście potencjalnego ryzyka krwawień u pacjentów przyjmujących dazatynib.⁷

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania dotyczące potencjalnego wpływu dazatynibu na czynność elektryczną serca wykazały:

• W badaniach in vitro na kanale potasowym hERG i na włóknach Purkinjego zaobserwowano potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT)
• Jednakże w badaniu in vivo z pojedynczą dawką leku u małp z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG uzyskanym metodą telemetryczną

Te wyniki sugerują, że ryzyko wydłużenia odstępu QT w warunkach klinicznych może być niewielkie.⁸

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu obejmowała szereg testów:

• Test Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro – nie wykazano działania mutagennego
• Test mikrojądrowy in vivo u szczurów – nie stwierdzono działania genotoksycznego
• Badania na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro – zaobserwowano efekt klastogenny (zdolność do uszkadzania chromosomów)

Z powyższych danych wynika, że dazatynib nie wykazuje istotnego potencjału mutagennego in vivo, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowej terapii.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Dazatynib został zbadany pod kątem wpływu na płodność oraz rozwój embrionalno-płodowy:

• W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic
• Zaobserwowano obumieranie płodów przy dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie zarodków ze zmniejszeniem liczebności miotów u szczurów
• Stwierdzono zmiany kośćca u płodów szczurów i królików
• Efekty te występowały przy dawkach, które nie były toksyczne dla matek, co wskazuje na wybiórczą toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy

Powyższe obserwacje są istotne w kontekście stosowania dazatynibu u kobiet w wieku rozrodczym oraz przy planowaniu ciąży.¹⁰

Immunosupresja i fototoksyczność

Dodatkowe badania bezpieczeństwa obejmowały ocenę potencjalnego działania immunosupresyjnego i fototoksycznego:

• U myszy dazatynib wywoływał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania
• W badaniach in vitro na mysich fibroblastach zaobserwowano działanie fototoksyczne (oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego)
• Jednakże badania in vivo na bezwłosych myszach nie wykazały fototoksyczności po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)

Te wyniki sugerują, że ryzyko reakcji fototoksycznych u pacjentów przyjmujących dazatynib jest minimalne.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc./dobę. Największa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę. W badaniu zaobserwowano:

• Statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości raka płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań.¹²