Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie zbadane w grupie 229 zdrowych osób dorosłych oraz u 84 pacjentów, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania tego leku.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym u pacjentów, osiągając maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) już po 0,5-3 godzinach od przyjęcia. Zwiększenie średniej ekspozycji na lek (AUCτ) jest niemal proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy podawaniu dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu został dokładnie przebadany. Podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym w jednorazowej dawce 100 mg u zdrowych osób powodowało zwiększenie o 14% średniej wartości AUC. Z kolei posiłek o niskiej zawartości tłuszczu spożyty 30 minut przed przyjęciem dazatynibu powodował zwiększenie średniej wartości AUC o 21%. Te obserwowane zmiany ekspozycji związane z jedzeniem nie są jednak klinicznie istotne.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki dazatynibu jest zmienność ekspozycji, która jest większa przy podawaniu na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV).⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z wewnątrzosobniczej zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność międzyosobniczą w biodostępności (30% CV) i zmienność międzyosobniczą wartości klirensu (32% CV). Należy podkreślić, że losowa zmienność wewnątrzosobnicza ekspozycji prawdopodobnie nie wpływa na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.⁵

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l (współczynnik zmienności CV% 93%), co wskazuje na intensywną dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że lek w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%.⁶

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi przy udziale wielu enzymów. W badaniach u zdrowych osób, którym podano 100 mg dazatynibu znakowanego ¹⁴C, wykazano, że lek w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Na podstawie stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności mierzonej in vitro ustalono, że metabolity dazatynibu prawdopodobnie nie mają istotnego udziału w obserwowanym działaniu farmakologicznym produktu leczniczego. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację dazatynibu jest CYP3A4.⁷

Wydalanie

Średni końcowy okres półtrwania (t½) dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym oszacowano na 363,8 l/godzinę (CV% 81,3%).⁸

Główną drogą eliminacji dazatynibu jest wydalanie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego ¹⁴C, około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 4% radioaktywności wykryto w moczu, a 85% w kale. Niezmieniony dazatynib stanowił jedynie 0,1% całkowitej ilości wydalanej z moczem i 19% całkowitej ilości wydalanej z kałem, co potwierdza, że większość leku jest wydalana w postaci metabolitów.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. W badaniu uczestniczyło 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg, oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Wyniki porównano z rezultatami uzyskanymi od odpowiednio dobranych zdrowych osób, otrzymujących 70 mg dazatynibu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartości te były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.¹⁰

Badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w minimalnym stopniu wydalane przez nerki.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę dazatynibu szczegółowo oceniono u 104 pacjentów pediatrycznych z białaczką lub guzami litymi. W tej grupie 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹²

W badaniu farmakokinetyki u dzieci i młodzieży wykazano, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ALL Ph+ jest podobna.¹³

Bardziej szczegółowej ocenie poddano farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek u 72 pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką albo z guzami litymi, którzy przyjmowali doustnie dawki od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę lub od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Na podstawie połączonych danych z dwóch badań stwierdzono, że dazatynib był szybko wchłaniany, z obserwowaną średnią wartością Tmax w zakresie od 0,5 do 6 godzin, a średnim okresem półtrwania wynoszącym od 2 do 5 godzin dla wszystkich stosowanych dawek we wszystkich grupach wiekowych.¹⁴

Wykazano, że farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, co przejawiało się zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce dazatynibu między grupami dzieci i młodzieży. Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC0-T i AUCINF znormalizowane względem dawki okazały się podobne u dzieci i u młodzieży po zastosowaniu różnych dawek.¹⁵

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że zalecane dawkowanie dazatynibu w tabletkach zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić ekspozycję podobną do tej uzyskiwanej po podaniu tabletek z dazatynibem w dawce 60 mg/m² pc. Dane te należy uwzględniać podczas planowania zamiany formy podania z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁶

Podstawowe parametry farmakokinetyczne