Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Sandoz

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Sandoz

Stosowanie dazatynibu wiąże się z szeregiem istotnych zagrożeń klinicznych, które wymagają szczególnej uwagi przy zalecaniu tego leku pacjentom. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas terapii.¹

Interakcje istotne klinicznie

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, co pociąga za sobą ryzyko istotnych interakcji z innymi lekami. Szczególną uwagę należy zwrócić na:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – ich stosowanie może znacząco zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.³
• Induktory CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty ziela dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem należy wybierać produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – jednoczesne stosowanie dazatynibu może zwiększać ekspozycję na te leki, co wymaga szczególnej ostrożności.⁵
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego – antagoniści receptora H₂ (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz produkty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania dazatynibu z antagonistami receptora H₂ i inhibitorami pompy protonowej. W przypadku preparatów zawierających wodorotlenek glinu/magnezu należy zachować odstęp co najmniej 2 godzin między ich podaniem a zastosowaniem dazatynibu.⁶

Szczególne grupy pacjentów – zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby można stosować zalecaną dawkę początkową, zgodnie z wynikami badania farmakokinetycznego z zastosowaniem dawki pojedynczej. Jednakże ze względu na ograniczenia tego badania zalecana jest szczególna ostrożność w tej grupie pacjentów.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Terapia dazatynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Powikłania te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ niż u chorych z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecany schemat monitorowania morfologii krwi:

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ – badanie co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Pacjenci (dorośli i dzieci) z CML w fazie przewlekłej – badanie co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• Dzieci i młodzież z ALL Ph+ otrzymujący dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią – badanie przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie należy wykonywać co 2 dni aż do ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹²

Krwawienia

Terapia dazatynibem wiąże się z ryzykiem krwawień o różnym nasileniu, które mogą być poważne i potencjalnie zagrażające życiu:¹³

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej krwawienia 3. lub 4. stopnia występują u około 1% chorych
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej obserwowano:
  • Ciężkie krwawienia w OUN (1% pacjentów, w tym przypadek zakończony zgonem)
  • Krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. (6% pacjentów)
  • Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. (2% pacjentów)

Krwawienia wiążą się zwykle z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania leków hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁵

Zatrzymanie płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów, która w ciężkich przypadkach może prowadzić do poważnych powikłań:¹⁶

• U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% osób leczonych dazatynibem
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% chorych
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ obserwowano:
  • Retencję płynów stopnia 3. lub 4. (8% pacjentów)
  • Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. (7% pacjentów)
  • Wysięk do osierdzia stopnia 3. lub 4. (1% pacjentów)
  • Obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. (1% pacjentów)
  • Nadciśnienie płucne stopnia 3. lub 4. (1% pacjentów)

Pacjenci z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) powinni być poddani badaniu radiologicznemu klatki piersiowej. Wysięk opłucnowy stopnia 3. lub 4. może wymagać drenażu jamy opłucnej i tlenoterapii.¹⁷

Leczenie działań niepożądanych związanych z retencją płynów zwykle obejmuje stosowanie leków moczopędnych i krótkich cykli kortykosteroidów.¹⁸

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż pacjenci młodsi, dlatego ich stan należy dokładnie monitorować.¹⁹

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym zgłaszano również przypadki chłonkotoku (łac. chylothorax).²⁰

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić nawet po ponad roku od rozpoczęcia leczenia.²¹

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy choroby sercowo-płucnej
• Badanie echokardiograficzne należy wykonać na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca; należy też rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc
• U pacjentów, u których wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić potencjalne przyczyny, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach
• Na czas przeprowadzenia diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie
• Przy braku wyjaśnienia lub braku poprawy po modyfikacji dawkowania należy rozważyć rozpoznanie TNP
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe odstawić dazatynib

U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu dazatynibu.²²

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano następujące zmiany:²³

• U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (obserwacja przez co najmniej 60 miesięcy):
  • Wydłużenie QTc wystąpiło u <1% pacjentów
  • Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec
  • QTcF >500 msec wystąpił u <1% pacjentów
• W badaniach II fazy u pacjentów z białaczką średnia zmiana QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 4-6 msec
• U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu:
  • Wydłużenie QTc zgłoszono u 1% pacjentów
  • QTcF >500 msec wystąpił u 1% pacjentów

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT:²⁴

• Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią (należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia)
• Pacjenci z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne produkty wydłużające odstęp QT
• Pacjenci otrzymujący duże dawki skumulowane antracyklin

Działania niepożądane dotyczące serca

U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano różne działania niepożądane związane z sercem, takie jak: zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem).²⁵

Powikłania kardiologiczne występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjenci z następującymi czynnikami ryzyka wymagają ścisłego monitorowania:²⁶

• Nadciśnienie tętnicze
• Hiperlipidemia
• Cukrzyca
• Choroba serca w wywiadzie (np. przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych)

Jeśli wystąpią objawy takie jak ból w klatce piersiowej, duszność lub nadmierne pocenie się, zaleca się przerwanie leczenia dazatynibem i rozważenie alternatywnej terapii. Przed wznowieniem leczenia należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać ponownie:²⁷

• W niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopień 2.)
• W zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopień 3.)

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib parametry laboratoryjne lub kliniczne wskazują na wystąpienie TMA, należy:²⁹

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną diagnostykę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem, jeśli miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 jest zwiększone, a jednocześnie mała jest aktywność ADAMTS13

U pacjentów z TMA leczonych dazatynibem obserwowano poprawę po odstawieniu leku.³⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji infekcji po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki mogą prowadzić do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a nawet przeszczepienia wątroby lub zgonu.³¹

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV
• U pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się ze specjalistami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B
• Nosiciele wirusa HBV otrzymujący dazatynib powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z dazatynibem u dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane związane z rozwojem kości i wzrostem:³²

• U pacjentów z Ph+ CML CP z opornością/nietolerancją imatynibu lub dotychczas nieleczonych:
  • Działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 4,6% pacjentów po ≥2 latach leczenia
  • Obserwowane zaburzenia obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrastania i ginekomastię
• U dzieci z nowo rozpoznaną ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią:
  • Działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem po maksymalnie 2 latach terapii zgłoszono u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1.)

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi.³³

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.³⁴

Zawartość laktozy i sodu

Dasatinib Sandoz zawiera laktozę jednowodną w następujących ilościach w poszczególnych dawkach:

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁶