Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Substancja ta charakteryzuje się szerokim spektrum działania na kinazy komórkowe, co stanowi podstawę jej aktywności przeciwnowotworowej.¹

Mechanizm działania – hamowanie kinaz

Dazatynib wykazuje wielokierunkowe działanie hamujące na kinazy komórkowe. Przede wszystkim oddziałuje na aktywność kinazy BCR-ABL oraz kinazy z rodziny SRC. Dodatkowo hamuje działanie innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Co istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, dazatynib charakteryzuje się wyjątkowo silnym, subnanomolarnym potencjałem inhibicyjnym wobec kinazy BCR-ABL, działając w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Unikalną cechą dazatynibu jest zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co odróżnia go od niektórych innych inhibitorów kinaz.²

Aktywność w badaniach przedklinicznych (in vitro i in vivo)

W badaniach in vitro dazatynib wykazał aktywność przeciwnowotworową wobec różnych linii komórek białaczkowych, zarówno wrażliwych, jak i opornych na imatynib. Badania przedkliniczne dostarczyły dowodów, że dazatynib może przełamywać oporność na imatynib wynikającą z kilku różnych mechanizmów:³

• zwiększonej ekspresji BCR-ABL
• mutacji domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową

Warto podkreślić, że dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co dodatkowo rozszerza jego spektrum działania i przyczynia się do przełamywania oporności na leczenie.⁴

Badania przeprowadzone in vivo na mysim modelu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazały, że dazatynib skutecznie zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej. Ponadto lek wydłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionych od pacjentów. Istotnym odkryciem było to, że dazatynib wykazywał aktywność nawet wobec komórek rozwijających się w różnych miejscach organizmu, włączając w to ośrodkowy układ nerwowy, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście zmniejszenia ryzyka progresji choroby do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w serii badań klinicznych. Już w badaniach I fazy, które objęły 84 pacjentów, uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Odpowiedź na leczenie charakteryzowała się trwałością – pacjenci byli obserwowani przez okres do 27 miesięcy.⁶

W celu dalszego określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy o charakterze jednoramiennym, bez grupy kontrolnej. Badania te obejmowały pacjentów z CML w trzech różnych fazach choroby:⁷

• w fazie przewlekłej
• w fazie akceleracji
• w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego

Kryterium włączenia pacjentów do tych badań była stwierdzona oporność lub nietolerancja imatynibu. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. Protokół badań pozwalał na modyfikację dawkowania w celu poprawy skuteczności działania lub zarządzania toksycznością leku.⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach.⁹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych dotyczyły trzech układów:¹⁰

• Przewód pokarmowy – toksyczność obserwowana u szczurów i małp stanowiła czynnik ograniczający dawkę, gdyż jelito było głównym narządem docelowym
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych ze współistniejącymi zmianami dotyczącymi szpiku kostnego; podobne zmiany występowały u małp, choć z mniejszą częstością
• Układ limfatyczny – toksyczne działanie u szczurów obejmowało zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Ważną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania dazatynibu jest odwracalność stwierdzanych zmian toksycznych. Zmiany dotyczące wszystkich trzech układów (pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego) ustępowały po przerwaniu leczenia.¹¹

Nefrotoksyczność

W badaniach na małpach, którym podawano dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, bez innych poważnych zmian strukturalnych lub czynnościowych.¹²

Wpływ na układ krzepnięcia

W badaniach dotyczących działania dazatynibu na układ krzepnięcia zaobserwowano:¹³

• Krwotok skórny u małp w badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki
• Brak krwotoków w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp i szczurów
• Hamowanie agregacji płytek krwi in vitro u szczurów
• Wydłużenie czasu krwawienia in vivo u szczurów, ale bez samoistnych krwotoków

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania in vitro dazatynibu na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazywały na teoretyczną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo na małpach z zachowaną świadomością, którym podawano pojedynczą dawkę dazatynibu, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG uzyskanym metodą telemetryczną.¹⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu wykazała:¹⁵

• Brak działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomalne) in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO)

Wpływ na rozród i płodność

W standardowych badaniach dotyczących płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże przy dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, obserwowano obumieranie płodów.¹⁶

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował:¹⁷

• Obumieranie zarodków u szczurów
• Mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodu u szczurów i królików

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁸

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczne

U myszy dazatynib wywoływał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować przez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania.¹⁹

W badaniach fototoksyczności wykazano, że dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne in vitro na mysich fibroblastach, oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego. Jednakże w badaniach in vivo, po jednorazowym podaniu dawek samicom bezwłosych myszy (dawki powodujące narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych, na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.²⁰

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) porównywalną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.²¹

W badaniu tym zaobserwowano:²²

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie zostało ostatecznie ustalone i wymaga dalszych badań.²³