Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Krka 100 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest dostępny w formie tabletek powlekanych o zróżnicowanych dawkach: 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg oraz 140 mg. Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednią ilość substancji czynnej – dazatynibu, który należy do grupy inhibitorów kinazy proteinowej. Właściwości farmakokinetyczne leku są bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania oraz profilem bezpieczeństwa, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej w leczeniu nowotworów hematologicznych. ¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib charakteryzuje się wyjątkowym mechanizmem działania na poziomie kinaz komórkowych. Jest on silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, wykazując aktywność już w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Istotną cechą dazatynibu jest jego zdolność do wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Poza hamowaniem kinazy BCR-ABL, dazatynib wykazuje szerokie spektrum działania, hamując również aktywność kinaz rodziny SRC oraz innych wybranych kinaz onkogennych, takich jak c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. ²

Aktywność in vitro i in vivo

Badania in vitro wykazały, że dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących różne odmiany białaczki – zarówno wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Co istotne, dazatynib może przełamywać oporność na imatynib, która wynika z kilku mechanizmów: zwiększonej ekspresji BCR-ABL, mutacji w domenie kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększonej ekspresji genu odpowiedzialnego za oporność wielolekową. Warto podkreślić, że hamowanie kinaz rodziny SRC przez dazatynib zachodzi już przy stężeniach subnanomolarnych. ³

W badaniach in vivo przeprowadzonych na mysim modelu przewlekłej białaczki szpikowej (CML), dazatynib wykazywał zdolność do zapobiegania progresji choroby z fazy przewlekłej do fazy blastycznej. Ponadto, lek przedłużał czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów, rozwijającymi się w różnych lokalizacjach, włączając w to ośrodkowy układ nerwowy. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wczesne badania kliniczne dazatynibu przyniosły obiecujące wyniki. W badaniach fazy I uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML oraz w Ph+ ALL u 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Co szczególnie istotne, odpowiedź na leczenie była trwała we wszystkich fazach CML i Ph+ ALL. ⁵

Następnie przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, jednoramienne, bez grupy kontrolnej. Ich celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w różnych fazach choroby: fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego. Badani pacjenci charakteryzowali się opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji w celu poprawy skuteczności lub ograniczenia toksyczności. ⁶

Profil toksyczności przedklinicznej

Bezpieczeństwo stosowania dazatynibu zostało kompleksowo ocenione w szeregu badań nieklinicznych, zarówno in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. ⁷

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu dotyczyły trzech układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego. Szczególnie istotne było toksyczne działanie na przewód pokarmowy u szczurów i małp, które stanowiło czynnik ograniczający dawkę w badaniach, gdyż jelito było głównym narządem docelowym u obu gatunków. ⁸

U szczurów obserwowano od minimalnego do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, czemu towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany odnotowano również u małp, choć występowały one rzadziej. W przypadku układu limfatycznego u szczurów toksyczność objawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszeniem masy narządów limfoidalnych. Istotne jest, że wszystkie te zmiany, dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego, miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu leczenia. ⁹

Wpływ na układ nerkowy i sercowo-naczyniowy

W badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny, jednak zjawiska tego nie odnotowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp ani u szczurów. ¹⁰

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi oraz wydłuża czas krwawienia in vivo u szczurów, jednak nie powoduje samoistnych krwotoków. Badania działania dazatynibu in vitro na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazują na teoretyczną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG. ¹¹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania potencjału genotoksycznego dazatynibu dały zróżnicowane wyniki. Nie wykazano działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) ani działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów. Jednak dazatynib wykazywał efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO). ¹²

W długoterminowym badaniu rakotwórczości trwającym dwa lata, dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę. Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje niejasne. ¹³

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów, dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, obserwowano obumieranie płodów. ¹⁴

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie zarodków oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak również zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików. Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. ¹⁵

Inne właściwości farmakologiczne

W badaniach na myszach, dazatynib wywoływał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania. ¹⁶

Oceniano również potencjalne działanie fototoksyczne dazatynibu. W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Natomiast w badaniach in vivo, po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), stwierdzono, że dazatynib nie ma działania fototoksycznego. ¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Dazatynib charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który jest ściśle związany z jego mechanizmem działania jako inhibitora kinaz tyrozynowych. Wykazuje on silne działanie hamujące na kinazę BCR-ABL oraz rodzinę kinaz SRC już w stężeniach subnanomolarnych, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną w leczeniu nowotworów hematologicznych, szczególnie u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem. Profil bezpieczeństwa leku jest dobrze poznany dzięki licznym badaniom przedklinicznym i klinicznym, które pozwoliły zidentyfikować potencjalne działania niepożądane związane z układem pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym oraz określić możliwe ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem dazatynibu. ¹⁸