Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Dazatynib jest lekiem o wielokierunkowym działaniu, którego stosowanie wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na liczne potencjalne interakcje oraz działania niepożądane. Niniejszy artykuł przedstawia kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza potencjalne ryzyko istotnych klinicznie interakcji lekowych. Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące grupy leków:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie są zalecane u pacjentów przyjmujących ten lek³
• Induktory CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Substraty CYP3A4 – szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu), gdyż dazatynib może zwiększać ich ekspozycję⁵
• Leki modyfikujące pH żołądka – antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz preparaty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu, jednak ze względu na ograniczenia badań klinicznych zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia tej grupy chorych.⁷

Istotne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Schemat monitorowania morfologii krwi z rozmazem (CBCs) powinien uwzględniać stadium choroby oraz wiek pacjenta:⁹

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii – badanie co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi¹⁰
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej – badanie co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi¹¹
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi; podczas bloków konsolidacyjnych badanie co 2 dni aż do ustąpienia objawów¹²

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹³

Krwawienia

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawień o różnym nasileniu, które mogą dotyczyć różnych układów. W badaniach klinicznych obserwowano:¹⁴

• Krwawienie 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów z CML w fazie przewlekłej
• Ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, z jednym przypadkiem zgonu związanym z małopłytkowością stopnia 4.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagające zazwyczaj przerwania leczenia i transfuzji
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej¹⁵

Należy podkreślić, że badania in vitro i in vivo sugerują, iż dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawień. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹⁶

Retencja płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów, która może manifestować się w różnych postaciach, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej, wysiękiem osierdziowym, obrzękiem płuc i nadciśnieniem płucnym.¹⁷

Częstość występowania retencji płynów zależy od stadium choroby:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej – ciężka retencja płynów u 6% pacjentów¹⁸
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL – retencja płynów stopnia 3. lub 4. u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk osierdziowy u 1% pacjentów; obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne u 1% pacjentów¹⁹

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i tlenoterapia.²⁰ W leczeniu retencji płynów zazwyczaj stosuje się terapię podtrzymującą obejmującą leki moczopędne i krótkie cykle steroidów.²¹

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca, dlatego wymagają szczególnie dokładnego monitorowania.²² U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej raportowano również przypadki odmy opłucnowej.²³

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca).²⁴ TNP może wystąpić zarówno na początku leczenia, jak i po dłuższym czasie jego trwania (nawet po roku).²⁵

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia TNP:

1. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej²⁶
2. U pacjentów z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia; należy również rozważyć wykonanie tego badania u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc²⁷
3. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach²⁸
4. Podczas diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie²⁹
5. W przypadku braku wyjaśnienia przyczyny lub braku poprawy po modyfikacji dawkowania, należy rozważyć rozpoznanie TNP i przeprowadzić diagnostykę zgodnie ze standardami³⁰
6. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem³¹

Warto zauważyć, że u pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³²

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³³ W badaniach klinicznych obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u <1% pacjentów leczonych dazatynibem, a mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec³⁴
• W badaniach II fazy średnia zmiana odstępu QTc wynosiła 4-6 msec w porównaniu z wartościami wyjściowymi³⁵
• Wydłużenie odstępu QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 1% pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, a u 1% pacjentów zaobserwowano wydłużenie QTcF >500 msec³⁶

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów:³⁷

• z hipokalemią lub hipomagnezemią
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• otrzymujących duże dawki skumulowane antracyklin

Przed podaniem dazatynibu należy bezwzględnie wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.³⁸

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib może powodować szereg działań niepożądanych związanych z sercem, takich jak:³⁹

• zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania te występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁰ Pacjenci z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub chorobą serca w wywiadzie (przezskórna interwencja wieńcowa, choroba wieńcowa) wymagają dokładnego monitorowania w kierunku objawów niewydolności serca, takich jak:⁴¹

• ból w klatce piersiowej
• skrócenie oddechu
• obfite pocenie się

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów sercowych:⁴²

1. Przerwać podawanie dazatynibu
2. Rozważyć zastosowanie alternatywnego, swoistego leczenia CML
3. Po powrocie do zdrowia wykonać ocenę czynnościową przed ewentualnym wznowieniem leczenia
4. W przypadku wznowienia leczenia:
   • Przy działaniach niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) – można podać dazatynib w niezmienionej dawce
   • Przy ciężkich działaniach niepożądanych (≥ stopnia 3.) – należy zmniejszyć dawkę⁴³

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani. Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.⁴⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) była raportowana w związku ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu.⁴⁵ W przypadku podejrzenia TMA na podstawie wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych należy:⁴⁶

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zakażenia po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu.⁴⁷ Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu.

Zalecane postępowanie:⁴⁸

1. Wykonać badania przesiewowe pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem
2. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym z aktywną chorobą) lub z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia – skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B
3. U nosicieli HBV leczonych dazatynibem należy ściśle monitorować występowanie objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁴⁹

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych dazatynibu u dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane związane z rozwojem i wzrostem kości:⁵⁰

• U pacjentów z Ph+ CML CP z opornością/nietolerancją imatynibu lub wcześniej nieleczonych – zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 4,6% pacjentów (w tym opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenia, opóźnienie wzrostu i ginekomastia), z 1 przypadkiem ciężkiego opóźnienia wzrostu (stopnia 3.)
• U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – osteopenia stopnia 1. u 0,6% pacjentów⁵¹

Ponadto, u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu, z trendem spadkowym oczekiwanego wzrostu po 2 latach leczenia, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi.⁵² Ze względu na możliwy wpływ leku na wzrost i rozwój, zaleca się dokładne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁵³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Dasatinib Krka zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.⁵⁴ Dla poszczególnych dawek zawartość laktozy wynosi:

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵⁵