Dawkowanie i sposób podawania
Dasatinib Krka 100 mg

Dawkowanie i podawanie leku Dasatinib Krka

Leczenie preparatem Dasatinib Krka powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie tego leku należy dostosować do konkretnej sytuacji klinicznej pacjenta, stanu zaawansowania choroby oraz wieku.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Dla pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg raz na dobę. Natomiast w przypadku fazy akceleracji, fazy przełomu blastycznego (mieloblastycznego lub limfoblastycznego) CML, a także w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa to 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej lub Ph+ ALL dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała. Lek podaje się doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy weryfikować co 3 miesiące, uwzględniając zmiany masy ciała, lub częściej, jeżeli jest to konieczne.³

Należy pamiętać, że u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg nie zaleca się stosowania tabletek – w tej grupie pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Dasatinib Krka u dzieci poniżej 1 roku życia.⁴

Warto zaznaczyć, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny. Pacjenci, którzy chcą zmienić jedną postać leku na drugą, mogą to zrobić pod warunkiem przestrzegania prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania odpowiedniej postaci farmaceutycznej.⁵

Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁶

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych pacjentów z Ph+ CML CP, z fazą akceleracji, przełomem blastycznym (mieloblastycznym lub limfoblastycznym) CML lub Ph+ ALL, a także u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.⁷ Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe skutki choroby.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, leczenie dazatynibem stosowano w sposób ciągły, w połączeniu z blokami chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.⁸

Modyfikacje dawkowania

Zwiększanie dawki

U dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej, można zwiększyć dawkę do 140 mg raz na dobę. Natomiast u pacjentów z fazą zaawansowaną CML lub Ph+ ALL dawkę można zwiększyć do 180 mg raz na dobę.⁹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zalecane jest następujące zwiększanie dawkowania (zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi i pod warunkiem dobrej tolerancji leczenia):¹⁰

¹¹

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL nie zaleca się zwiększania dawki, ponieważ u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹²

Dostosowanie dawkowania przy działaniach niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii dazatynibem, należy odpowiednio dostosować dawkowanie leku. Modyfikacje dawki stosuje się przede wszystkim w następujących przypadkach:

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku zahamowania czynności szpiku kostnego stosuje się przerwy w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli jest to konieczne, wykorzystuje się przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku stosuje się hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹³

Dostosowanie dawki u pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL

ANC – bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹⁴

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3, należy postępować według poniższej tabeli:¹⁵

*tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna
ANC – bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).¹⁶

W przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie produktu Dasatinib Krka i wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W razie konieczności stosuje się tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, należy przerwać leczenie produktem Dasatinib Krka i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁸

Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość utrzymuje się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o dodatkowe 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego < 10%, leczenie należy przerwać do czasu, gdy ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), wtedy można wznowić leczenie pełną dawką. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka.”>19

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli podczas leczenia dazatynibem wystąpi umiarkowane niehematologiczne działanie niepożądane 2. stopnia, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, należy wznowić leczenie tą samą dawką. Przy kolejnym wystąpieniu należy zmniejszyć dawkę.²⁰

W przypadku ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów. Następnie można wznowić leczenie, stosując zmniejszoną dawkę, zależnie od początkowej ciężkości zdarzenia.²¹

U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali dawkę 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, a następnie w razie potrzeby do 50 mg raz na dobę. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali dawkę 140 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, a następnie w razie potrzeby do 50 mg raz na dobę.²²

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki opisanych dla hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy stosować się do tych samych zasad i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.²³

Wysięk w jamie opłucnej

W przypadku wystąpienia wysięku w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu przebadania pacjenta, ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych i/lub glikokortykosteroidów, lub obu grup leków równocześnie.²⁴

Po wyleczeniu pierwszego epizodu można rozważyć wznowienie leczenia tą samą dawką. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić leczenie dawką o jeden poziom mniejszą. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, zależnie od początkowej ciężkości działania niepożądanego.²⁵

Interakcje lekowe i dostosowanie dawki

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem Dasatinib Krka. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki dazatynibu:²⁶

• Do 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 140 mg na dobę
• Do 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 100 mg na dobę
• Do 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Dasatinib Krka do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4 lub zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁷

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia przed ponownym zwiększeniem dawki dazatynibu.²⁸

Jeśli leczenie dazatynibem w zmniejszonej dawce nie jest tolerowane, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora.²⁹

Podawanie u szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie obserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania w tej grupie pacjentów.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać standardową zalecaną dawkę początkową. Jednakże u tych pacjentów produkt Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.³¹

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Z badań wykluczono pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny > 1,5 raza większym niż górna granica normy. ^{3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy).”>32}

Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi 33

Sposób podawania leku

Produkt leczniczy Dasatinib Krka musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości, nie wolno ich rozkruszać, ciąć ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.³⁴

Nie należy rozdrabniać tabletek powlekanych, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępny jest również dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁵

Produkt leczniczy Dasatinib Krka może być przyjmowany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem. Nie należy stosować produktu Dasatinib Krka z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwe interakcje.³⁶