Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, będący aktywną substancją produktu leczniczego Dasatinib Krka, wchodzi w szereg istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami i substancjami, które mogą wpływać na jego stężenie w osoczu, a także sam może modyfikować stężenia innych leków. Znajomość tych interakcji jest niezbędna dla zapewnienia skuteczności terapeutycznej i uniknięcia potencjalnych działań niepożądanych.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wykazały, że dazatynib jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Jednoczesne podawanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może znacząco zwiększać ekspozycję na ten lek, potencjalnie nasilając jego działania niepożądane.²

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, zaliczamy:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty naturalne – sok grejpfrutowy

Nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania tych silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym dazatynib.³

Warto również zauważyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Potencjalne interakcje wynikające z wypierania dazatynibu z połączeń z białkami przez inne leki nie zostały dokładnie zbadane, a ich znaczenie kliniczne pozostaje nieznane.⁴

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez zwiększenie jego metabolizmu. Wykazano, że podanie ryfampicyny (600 mg), silnego induktora CYP3A4, przed zastosowaniem dazatynibu, zmniejsza pole pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%.⁵

Do induktorów CYP3A4, których jednoczesne stosowanie z dazatynibem nie jest zalecane, należą:

• Leki przeciwprątkowe – ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Kortykosteroidy – deksametazon (silny induktor)
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

U pacjentów wymagających stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym.⁶

W przypadku deksametazonu, który jest słabym induktorem CYP3A4, jednoczesne stosowanie z dazatynibem jest dopuszczalne. Szacuje się, że AUC dazatynibu zmniejsza się wówczas o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co ma istotne implikacje kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków modyfikujących pH soku żołądkowego.⁸

Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej poprzez długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib:

• Famotydyna (antagonista H2) podana 10 godzin przed dazatynibem zmniejszała ekspozycję na dazatynib o 61%
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej) w dawce 40 mg przez 4 dni zmniejszał AUC dazatynibu o 43% i Cmax o 42%

U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie zastosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej.⁹

Leki zobojętniające sok żołądkowy (zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) również mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Jednoczesne podanie tych leków z dazatynibem zmniejsza AUC dazatynibu o 55% i Cmax o 58%. Jednak gdy leki zobojętniające są podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dazatynibu, nie obserwuje się istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek.¹⁰

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może wpływać na stężenie innych leków, które są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te leki. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) przez zwiększenie wartości AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹¹

Szczególną ostrożność należy zachować stosując substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Efekt inhibicji CYP3A4 może być silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹²

Dane z badań in vitro wskazują również na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak leki z grupy glitazonów.¹³

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Dasatinib Krka nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyko takiej interakcji ze względu na wspólne szlaki metaboliczne oraz potencjalne działanie hepatotoksyczne obu tych substancji.

Metabolizm dazatynibu zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4, a alkohol może również wpływać na aktywność tego enzymu. Ponadto, zarówno dazatynib jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co stwarza ryzyko nasilenia tego działania przy jednoczesnym stosowaniu.

Biorąc pod uwagę brak konkretnych badań oceniających interakcje dazatynibu z alkoholem oraz potencjalne ryzyko hepatotoksyczności, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem.

Tabela interakcji lekowych dazatynibu

Interakcje w populacji pediatrycznej

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.¹⁴ W związku z tym, podczas stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić potencjalne interakcje lekowe w tej grupie wiekowej.