Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Dazatynib został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w warunkach przedklinicznych poprzez szereg badań in vitro oraz in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa tego leku w ujęciu nieklinicznym.¹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu koncentrowały się na trzech układach: przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym oraz układzie limfatycznym. Toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego stanowiła czynnik limitujący dawkę zarówno u szczurów, jak i u małp, przy czym jelito było głównym narządem docelowym dla toksycznego działania leku.²

W układzie krwiotwórczym u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, które było powiązane ze zmianami w szpiku kostnym. Podobne zmiany występowały u małp, choć z mniejszą częstością. Co istotne, zmiany te były odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania leku.³

Toksyczność w układzie limfatycznym u szczurów charakteryzowała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy, a także zmniejszeniem masy narządów limfoidalnych. Podobnie jak w przypadku innych obserwowanych efektów toksycznych, zmiany te ustępowały po zakończeniu podawania dazatynibu.⁴

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Efekt ten nie wiązał się jednak z poważniejszymi zaburzeniami funkcji nerek.⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny. Interesujące jest, że efektu tego nie odnotowano w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym ani u małp, ani u szczurów. Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w badaniach in vivo u szczurów powodował wydłużenie czasu krwawienia. Pomimo tych efektów, lek nie wywoływał samoistnych krwotoków u badanych zwierząt.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania działania dazatynibu in vitro na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego wskazywały na teoretyczną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Niemniej jednak, w badaniach in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono żadnych zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.⁷

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała szereg badań in vitro i in vivo. W teście Amesa na komórkach bakteryjnych nie wykazano działania mutagennego dazatynibu. Również test mikrojądrowy in vivo u szczurów nie wskazywał na działanie genotoksyczne leku. Jednakże dazatynib wykazywał efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W standardowych badaniach płodności u szczurów dazatynib nie wpływał negatywnie na płodność samców i samic. Jednak w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji klinicznej u ludzi obserwowano obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie zarodków oraz związane z tym zmniejszenie liczebności miotów u szczurów. Ponadto, obserwowano zmiany w układzie kostnym płodów zarówno u szczurów, jak i u królików.⁹

Embriotoksyczność dazatynibu była szczególnie istotna, ponieważ zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek. Wskazuje to na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Immunosupresja i fototoksyczność

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Co ważne, efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki lub modyfikację schematu dawkowania.¹¹

Ocena potencjału fototoksycznego dazatynibu wykazała działanie fototoksyczne w badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Jednakże w badaniach in vivo na bezwłosych myszach nie stwierdzono działania fototoksycznego po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).¹²

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹³

Wyniki badania rakotwórczości wykazały:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało ostatecznie ustalone.¹⁴

Charakterystyka danych przedklinicznych