Działania niepożądane leku Dasatinib Krka

Dazatynib, substancja czynna leku Dasatinib Krka, jest inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa dazatynibu na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują wyniki badań klinicznych z udziałem 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją na imatynib z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia pacjentów dorosłych wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), natomiast w podgrupie dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca).²

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.³

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Jedynie u 2 (1,5%) ze 130 dzieci i młodzieży z CML CP leczonych dazatynibem wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.⁴

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych podczas leczenia dazatynibem należą:

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Retencja płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki powierzchowne, wysięk osierdziowy)
• Biegunka i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• Krwawienia różnego stopnia
• Bóle mięśniowo-szkieletowe
• Zmęczenie i gorączka

Szczegółowy opis działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁵

W badaniu pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. w wynikach badań laboratoryjnych: neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) i niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania wzrosły odpowiednio do 29%, 22% i 13%.⁶

U pacjentów, u których wystąpiła mielosupresja stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po krótkim zaprzestaniu podawania i/lub zmniejszeniu dawki. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik zaprzestania leczenia na stałe z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4. wynosił 2,3%.⁷

Retencja płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można łącznie określić jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały: wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako zatrzymanie płynów. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 8

Wysięk opłucnowy jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych związanych z dazatynibem. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła: 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach.⁹

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni, natomiast wysięku stopnia ≥3 – 175 tygodni. Mediana czasu trwania wysięku opłucnowego wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu leku oraz zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego.¹⁰

Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało leki moczopędne, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i leki moczopędne.¹¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Pacjenci z TNP podczas leczenia dazatynibem zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub mieli choroby współistniejące. U pacjentów, którzy zaprzestali leczenia dazatynibem, obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.¹²

Krwawienie

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym.¹³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, 1 pacjent (<1%) leczony dazatynibem miał QTcF >500 msec. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF >500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent ( 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.”>14

W innych badaniach klinicznych u 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 msec, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca. ^{500 msec.”>15}

Działania niepożądane związane z sercem

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca. Działania niepożądane związane z sercem obejmują:¹⁶

• zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia)
• kołatanie serca
• zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem)
• arytmię komorową (w tym częstoskurcz komorowy)

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁷

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia częstość występowania najważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dazatynibu, wraz z ich opisem i stopniem nasilenia.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u dzieci i młodzieży jest zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Wyjątek stanowi brak opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży.¹⁸

W populacji dzieci i młodzieży z Ph+ ALL najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: ^{10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły.”>19}

• Gorączka neutropeniczna (27,0%, w tym 26,2% stopnia 3/4)
• Nudności (20,6%, w tym 5,6% stopnia 3/4)
• Wymioty (20,6%, w tym 4,8% stopnia 3/4)
• Ból brzucha (14,3%, w tym 3,2% stopnia 3/4)
• Biegunka (12,7%, w tym 4,8% stopnia 3/4)
• Gorączka (12,7%, w tym 5,6% stopnia 3/4)
• Ból głowy (11,1%, w tym 4,8% stopnia 3/4)
• Zmniejszone łaknienie (10,3%, w tym 4,8% stopnia 3/4)
• Zmęczenie (10,3%, w tym 0% stopnia 3/4)

Działania niepożądane w szczególnych populacjach

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu oraz rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie masy ciała.²⁰

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Zaburzenia hematologiczne

W badaniu III fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem obserwowano następującą częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3./4.:²¹

Zaburzenia biochemiczne

W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji:²²

• hipofosfatemia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 7% pacjentów
• zwiększone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 1% pacjentów
• zwiększenie aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub
  4. wystąpiło u 1% pacjentów

U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. Na ogół nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi.²³

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione powyżej, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁴

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.