Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib Krka 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Bezpieczeństwo stosowania dazatynibu zostało kompleksowo ocenione w szeregu nieklinicznych badań zarówno in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego tego leku.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że główne działanie toksyczne dazatynibu dotyczyło trzech układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego. Toksyczność ta manifestowała się w różny sposób u poszczególnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.²

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy było czynnikiem ograniczającym dawkę zarówno u szczurów, jak i u małp, przy czym u obu gatunków jelito stanowiło główny narząd docelowy dla toksycznego działania leku. Istotne jest, że zmiany dotyczące przewodu pokarmowego były odwracalne i ustępowały po przerwaniu leczenia.³

W zakresie układu krwiotwórczego, u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, które przebiegało ze zmianami dotyczącymi szpiku kostnego. Podobne zmiany występowały również u małp, choć z mniejszą częstotliwością.⁴

Toksyczne działanie na układ limfatyczny u szczurów obejmowało zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych. Podobnie jak w przypadku zmian w przewodzie pokarmowym, zmiany dotyczące układu limfatycznego miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.⁵

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach przedklinicznych u małp, którym podawano dazatynib przez okres do 9 miesięcy, obserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotna obserwacja w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Wpływ na hemostazę

W badaniach nad wpływem dazatynibu na hemostazę zaobserwowano krwotok skórny u małp w badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki. Co interesujące, działania tego nie odnotowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp ani u szczurów.⁷

Badania wykazały, że dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia in vivo u szczurów, lecz nie powodował samoistnych krwotoków. Sugeruje to wpływ leku na hemostazę pierwotną, który jednak nie przekłada się na istotne klinicznie krwawienia samoistne w modelach zwierzęcych.⁸

Wpływ kardiologiczny

Badania in vitro na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) przez dazatynib. Jednakże w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.⁹

Genotoksyczność i mutagenność

Przeprowadzone badania genotoksyczności i mutagenności dla dazatynibu wykazały, że:

• Lek nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa).¹⁰
• Nie stwierdzono działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów.¹¹
• Dazatynib wywoływał efekt klastogenny in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese Hamster Ovary).¹²

Wpływ na rozród i rozwój embrionalny

W badaniach oceniających wpływ dazatynibu na rozród i rozwój embrionalny stwierdzono następujące efekty:

Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów. Jednakże w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, lek indukował obumieranie płodów.¹³

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował:

• Obumieranie zarodków oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów¹⁴
• Zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików¹⁵

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁶

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib powodował zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania.¹⁷

W zakresie potencjalnego działania fototoksycznego, dazatynib wykazywał takie działanie w badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Jednakże w badaniach in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy, nie stwierdzono działania fototoksycznego, nawet przy dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).¹⁸

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy dazatynibu badano w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁹

W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki²⁰
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki²¹

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników badań rakotwórczości u szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.²²