Działania niepożądane leku Dasatinib Krka

Lek Dasatinib Krka, zawierający substancję czynną dazatynib, stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL), może powodować szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa leku na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Obserwacje kliniczne wskazują, że u większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym czasie występują działania niepożądane. W populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.²

U dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego w tej grupie wiekowej. Spośród 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem jedynie u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.³

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej obserwowanych działań niepożądanych po zastosowaniu dazatynibu wymienia się:

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki powierzchowne)
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha)
• Wysypka skórna
• Bóle mięśniowo-szkieletowe
• Ból głowy

Szczególne grupy działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie produktem leczniczym Dasatinib Krka wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Te działania niepożądane występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁴

Krwawienie

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z krwawieniem o różnym nasileniu – od łagodnych, takich jak wybroczyny i krwawienie z nosa, po ciężkie krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym.⁵

Retencja płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można łącznie określić jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).⁶

Szczególną uwagę zwraca wysięk opłucnowy, którego skumulowana częstość występowania wzrasta z czasem trwania leczenia – od 10% po 12 miesiącach do 28% po 60 miesiącach terapii. U prawie połowy pacjentów z wysiękiem opłucnowym (46 osób) obserwowano nawroty tego powikłania.⁷

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP obserwowano po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, niekiedy po ponad roku terapii. U pacjentów, u których wystąpiło TNP, po zaprzestaniu leczenia dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.⁸

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT związane ze stosowaniem dazatynibu. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, u jednego pacjenta (<1%) leczonym dazatynibem wartość QTcF przekroczyła 500 msec.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent ( 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.”>9

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

W związku ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, opisywano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych przypadków prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁰

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane pogrupowano według układów i narządów oraz częstości występowania. Zastosowano następującą klasyfikację częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych dazatynibem w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 11

Częstość występowania wybranych działań niepożądanych

W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej wynoszącej 100 mg raz na dobę, skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych przedstawiała się następująco:¹²

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży, można stwierdzić, że dazatynib charakteryzuje się określonym profilem działań niepożądanych.¹³

Mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca) dla dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL. W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca), a u 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL – 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca).¹⁴

Wśród dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach (n=188) mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca), a w podgrupie pacjentów pediatrycznych z CML w fazie przewlekłej (n=130) – 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca).¹⁵

Warto podkreślić, że stosowanie dazatynibu w dawce 100 mg raz na dobę w porównaniu do schematu dawkowania 70 mg dwa razy na dobę wiązało się z mniejszą częstością występowania wysięku w jamie opłucnej, zastoinowej niewydolności serca/zaburzenia czynności serca oraz zahamowania czynności szpiku kostnego.¹⁶