Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Krka

Stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka wymaga dokładnego monitorowania pacjenta oraz znajomości potencjalnych zagrożeń związanych z terapią. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, jakie należy wdrożyć przepisując dazatynib.¹

Klinicznie istotne interakcje z innymi lekami

Dazatynib jest zarówno substratem jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza istotny potencjał interakcji z wieloma jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi.²

Należy uwzględnić następujące zasady dotyczące interakcji lekowych:

• Inhibitory CYP3A4: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na dazatynib.³
• Induktory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie dazatynibu z produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) może znacząco zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4: Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substrat CYP3A4. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak: astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵
• Leki wpływające na pH żołądka: Jednoczesne stosowanie dazatynibu z antagonistami receptora histaminowego typu 2 (H2) (np. famotydyna), inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazol) lub produktami zawierającymi wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po zastosowaniu pojedynczej dawki. Jednak ze względu na ograniczenia dostępnych badań klinicznych, zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania dazatynibu tej grupie pacjentów.⁷

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Terapia dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem istnieje podwyższone ryzyko krwawień, które mogą mieć różne nasilenie. Badania wskazują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi.¹³

Częstość występowania krwawień w zależności od fazy choroby:

• CML w fazie przewlekłej: Krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących dazatynib.¹⁴
• CML w fazie zaawansowanej:
  • Ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, w jednym przypadku nastąpił zgon związany z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC.¹⁵
  • Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi.¹⁶
  • Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów.¹⁷

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.¹⁹

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów, a ciężka retencja płynów jest istotnym efektem niepożądanym wymagającym monitorowania.²⁰

Dane dotyczące częstości występowania retencji płynów w zależności od populacji:

• Pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: Retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów stosujących dazatynib i u 1% pacjentów stosujących imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.²¹
• Wszyscy pacjenci z CML w fazie przewlekłej: Ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce.²²
• Pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL: Retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysiękiem do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.²³

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁴

W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosowano zazwyczaj leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów.²⁵

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż u młodszych pacjentów, dlatego należy dokładnie monitorować ich stan.²⁶

Zgłaszano również przypadki odmy opłucnowej u pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej.²⁷

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.²⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów w kierunku TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁹
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia, a także rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.³⁰
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.³¹

Postępowanie w przypadku podejrzenia TNP:

• Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych, należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny.³²
• W przypadku braku wyjaśnienia przyczyny albo braku poprawy po zmniejszeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP.³³
• Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.³⁴
• W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³⁵

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³⁶

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁷

Dane z badań klinicznych dotyczących wydłużenia odstępu QT:

• Badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: Wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie dazatynibu i u 1 pacjenta (<1%) w grupie imatynibu przy co najmniej 60-miesięcznej obserwacji. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF >500 msec.³⁸
• Badania II fazy: U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odstępu QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4-6 msec, a górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła <7 msec.³⁹
• Pacjenci z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem: U 15 (1%) z 2182 pacjentów zgłoszono wydłużenie odstępu QTc jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF >500 msec.⁴⁰

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia. Dotyczy to w szczególności:

• Pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• Pacjentów otrzymujących dużą dawkę skumulowaną antracykliny⁴¹

Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.⁴²

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁴³

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁴

Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy dokładnie kontrolować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak:

• Ból w klatce piersiowej
• Skrócenie oddechu
• Obfite pocenie się⁴⁵

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów sercowych:

1. Zaleca się przerwanie podawania dazatynibu
2. Rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML
3. Wykonanie oceny czynnościowej po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu
4. Wznowienie leczenia:
   • W niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.)
   • W zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.)⁴⁶

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani.⁴⁷

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, powiązane były z przypadkami mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁴⁹

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁵⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁵¹

Zalecenia dotyczące badania i monitorowania zakażenia wirusem HBV:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka.⁵²
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁵³
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁴

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży stosujących dazatynib obserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem i rozwojem:⁵⁵

U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁵⁶

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁵⁷

Informacje na temat substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Dasatinib Krka zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.⁵⁸

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵⁹