Interakcje leku
Dasatinib Krka 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substrat enzymu CYP3A4, podlega licznym interakcjom farmakologicznym, które mogą znacząco wpływać na jego skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Mechanizmy interakcji obejmują głównie oddziaływanie na poziomie metabolizmu wątrobowego, wiązania z białkami osocza oraz zmiany w procesie wchłaniania leku zależne od pH przewodu pokarmowego¹.

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą powodować istotny wzrost stężenia dazatynibu w osoczu. Badania in vitro potwierdziły, że dazatynib jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tego enzymu, takich jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy, może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na dazatynib. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym dazatynib².

Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami osocza. Należy jednak pamiętać, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%, co stwarza potencjalne ryzyko interakcji polegających na wypieraniu z tych połączeń. Kliniczne znaczenie tego mechanizmu pozostaje niewyjaśnione³.

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. W badaniach klinicznych wykazano, że 8-dniowe podawanie ryfampicyny (600 mg wieczorem), będącej silnym induktorem CYP3A4, przed zastosowaniem dazatynibu, powodowało zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Podobny efekt mogą wywoływać inne leki indukujące aktywność CYP3A4, takie jak:⁴

• deksametazon
• fenytoina
• karbamazepina
• fenobarbital
• produkty roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Z uwagi na potencjalne zmniejszenie skuteczności terapeutycznej dazatynibu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4. U pacjentów wymagających leczenia ryfampicyną lub innymi induktorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym⁵.

Warto zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie deksametazonu, który jest słabym induktorem CYP3A4, z dazatynibem jest dopuszczalne. Przewiduje się, że w takiej sytuacji AUC dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego⁶.

Interakcje związane z pH przewodu pokarmowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH środowiska, dlatego leki wpływające na kwasowość soku żołądkowego mogą istotnie modyfikować wchłanianie tego leku⁷.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib poprzez długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego. Badania wykazały, że podanie famotydyny (antagonista receptora H2) 10 godzin przed zastosowaniem pojedynczej dawki dazatynibu powodowało zmniejszenie ekspozycji na dazatynib o 61%. Z kolei stosowanie omeprazolu (inhibitor pompy protonowej) w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu zmniejszało AUC dazatynibu o 43%, a Cmax o 42%⁸.

Z uwagi na powyższe, u pacjentów leczonych dazatynibem sugeruje się rozważenie zastosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej⁹.

Leki zobojętniające sok żołądkowy również mogą wpływać na wchłanianie dazatynibu, choć w tym przypadku istnieje możliwość optymalizacji schematu dawkowania. Jednoczesne podanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie AUC dazatynibu o 55% i Cmax o 58%. Jednak gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub po zastosowaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek¹⁰.

W związku z powyższym, zaleca się podawanie leków zobojętniających sok żołądkowy do 2 godzin przed lub co najmniej 2 godziny po zastosowaniu dazatynibu, co pozwala zminimalizować ryzyko zmniejszenia wchłaniania leku¹¹.

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substancje będące substratami CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że pojedyncza dawka 100 mg dazatynibu zwiększała ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) przez wzrost AUC o 20% i Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że efekt ten będzie silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu¹².

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:¹³

• astemizol
• terfenadyna
• cyzapryd
• pimozyd
• chinidyna
• beprydyl
• alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)

Dane z badań in vitro wskazują również na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony¹⁴.

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego brak jest bezpośrednich informacji dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych substancji. Alkohol, podobnie jak dazatynib, jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych, co może prowadzić do potencjalnych interakcji farmakokinetycznych.

Spożywanie alkoholu może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który odgrywa kluczową rolę w metabolizmie dazatynibu. Ponadto, alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, wątroby czy układu nerwowego, które mogą wystąpić podczas terapii dazatynibem.

Z uwagi na brak szczegółowych badań klinicznych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się unikanie spożywania napojów alkoholowych w trakcie leczenia tym lekiem lub przynajmniej znaczne ograniczenie ich konsumpcji, po uprzedniej konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji dazatynibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych¹⁵. Należy więc zachować szczególną ostrożność podczas stosowania dazatynibu u pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymują jednocześnie inne leki. Zalecenia dotyczące interakcji opracowane dla populacji dorosłych powinny być stosowane również u dzieci i młodzieży, z uwzględnieniem specyfiki tej grupy wiekowej oraz potencjalnych różnic w farmakokinetyce.