Dawkowanie i sposób podawania leku Dasatinib Krka

Leczenie preparatem Dasatinib Krka powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie leku zależy od wskazania, wieku pacjenta oraz stanu klinicznego.¹

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

U dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg dazatynibu raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP (przewlekła faza CML z chromosomem Philadelphia) i Ph+ ALL ustala się w zależności od masy ciała pacjenta. Lek podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Konieczne jest aktualizowanie dawki co 3 miesiące uwzględniając zmiany masy ciała lub częściej, jeśli wymaga tego stan kliniczny pacjenta.³

Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg – w takich przypadkach należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu Dasatinib Krka u dzieci poniżej 1 roku życia.⁴

Należy pamiętać, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny. Pacjenci, którzy chcą zmienić formę leku, powinni ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania dla danej postaci farmaceutycznej.⁵

Zalecane dawkowanie początkowe produktu Dasatinib Krka w tabletkach u dzieci i młodzieży

* Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁶

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi na odległe skutki choroby.⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano dazatynib w sposób ciągły, jako uzupełnienie chemioterapii podstawowej maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po zabiegu.⁸

Modyfikacje dawkowania

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest dostępny w tabletkach powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, co umożliwia elastyczne dawkowanie. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i jego tolerancji.⁹

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz z Ph+ ALL zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (w fazie przewlekłej CML) lub do 180 mg raz na dobę (w fazie zaawansowanej CML lub Ph+ ALL) było dozwolone u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.¹⁰

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie, zalecane jest następujące zwiększanie dawki:¹¹

¹²

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ w tej grupie dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹³

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas terapii, stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W razie potrzeby stosowano przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej, a u pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku wykorzystywano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹⁴

Poniżej przedstawiono wytyczne dotyczące dostosowania dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych pacjentów:

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹⁵

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP istnieją osobne wytyczne dotyczące postępowania w przypadku cytopenii:¹⁶

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub zmniejszonej dawce.
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego i (lub) biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

W przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, należy przerwać stosowanie Dasatinib Krka, a następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.¹⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, należy przerwać leczenie i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁸

Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym:¹⁹

• W przypadku komórkowości szpiku kostnego < 10%, leczenie należy przerwać do czasu, gdy ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można wznowić leczenie pełną dawką.
• W przypadku komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia Dasatinib Krka.

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych postępowanie powinno być następujące:²⁰

• Umiarkowane działania niepożądane 2. stopnia: przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego.
  • Jeśli działanie wystąpiło pierwszy raz – wznowić leczenie w tej samej dawce
  • Jeśli działanie pojawia się kolejny raz – zmniejszyć dawkę
• Ciężkie działania niepożądane stopnia 3. lub 4.: przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego, a następnie wznowić terapię z zastosowaniem zmniejszonej dawki, w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.²¹

Zalecane zmniejszenia dawki:

• Dla pacjentów w fazie przewlekłej CML (dawka 100 mg/dobę): zmniejszenie do 80 mg raz na dobę, a następnie do 50 mg raz na dobę, jeśli konieczne.
• Dla pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub Ph+ ALL (dawka 140 mg/dobę): zmniejszenie do 100 mg raz na dobę, a następnie do 50 mg raz na dobę, jeśli konieczne.²²

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki opisanych powyżej dla hematologicznych działań niepożądanych. Podobnie u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL z niehematologicznymi działaniami niepożądanymi.²³

Wysięk w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej, należy:²⁴

1. Przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego.
2. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około jednego tygodnia, rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie.
3. Po wyleczeniu pierwszego epizodu wznowić podawanie dazatynibu w tej samej dawce.
4. Po wyleczeniu kolejnego epizodu wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej.
5. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.²⁵

Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem Dasatinib Krka. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie Dasatinib Krka z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:²⁶

• 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących 140 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących 100 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Dasatinib Krka do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4 lub zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁷

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka.²⁸

Zmniejszone dawki dazatynibu powinny zapewnić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4. Jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora.²⁹

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dasatinib Krka musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości, nie wolno ich rozkruszać, ciąć ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.³⁰

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³¹

Dasatinib Krka może być podawany niezależnie od posiłków i należy go przyjmować o tej samej porze każdego dnia (rano lub wieczorem). Leku nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ze względu na ryzyko interakcji.³²

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.³³

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.³⁴

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Z badań wykluczono:

• nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy
• pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy

Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy oczekiwać zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.³⁵