Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Substancja ta wykazuje wielokierunkowe działanie hamujące wobec różnych kinaz, co determinuje jego skuteczność w terapii nowotworów hematologicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń subnanomolarnych (0,6-0,8 nM). Jego wyjątkową cechą jest zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Ponadto, dazatynib hamuje aktywność kinaz z rodziny SRC oraz innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ.²

W badaniach in vitro dazatynib wykazał aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących zarówno białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Dane przedkliniczne sugerują, że dazatynib może przełamywać oporność na imatynib wynikającą z różnych mechanizmów molekularnych, takich jak:³

• Zwiększona ekspresja BCR-ABL
• Mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• Aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową

Istotne jest również to, że dazatynib wykazuje zdolność hamowania kinaz z rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych, co dodatkowo wzmacnia jego działanie przeciwnowotworowe.⁴

Skuteczność w badaniach przedklinicznych

Badania w modelach zwierzęcych potwierdziły skuteczność dazatynibu w hamowaniu progresji przewlekłej białaczki szpikowej (CML). W mysich modelach CML dazatynib skutecznie zapobiegał progresji z fazy przewlekłej do fazy blastycznej oraz wydłużał przeżycie myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów. Istotne było również wykazanie aktywności leku wobec komórek nowotworowych zlokalizowanych w różnych miejscach organizmu, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wczesne badania kliniczne dazatynibu wykazały jego skuteczność we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). W badaniach fazy I uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pierwszych 84 leczonych pacjentów, obserwowanych przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedź na leczenie charakteryzowała się trwałością we wszystkich fazach CML i Ph+ ALL.⁶

Dalszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dazatynibu przeprowadzono w czterech otwartych badaniach klinicznych fazy II, jednoramiennych, bez grupy kontrolnej. Badania te miały na celu ocenę działania leku u pacjentów z CML w różnych fazach: przewlekłej, akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu. Dodatkowo przeprowadzono jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg.⁷

W powyższych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. Protokół badań dopuszczał modyfikacje dawkowania w celu poprawy skuteczności lub zmniejszenia toksyczności związanej z leczeniem.⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został szeroko przebadany w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach.⁹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu w badaniach przedklinicznych dotyczyły trzech układów:¹⁰

• Układ pokarmowy – toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego u szczurów i małp była czynnikiem ograniczającym dawkę, gdyż u obu gatunków jelito było narządem docelowym.
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych ze współistniejącymi zmianami w szpiku kostnym; podobne zmiany występowały, choć rzadziej, u małp.
• Układ limfatyczny – toksyczne działanie u szczurów obejmowało zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych.

Istotną obserwacją było to, że zmiany w wymienionych układach były odwracalne i ustępowały po przerwaniu leczenia.¹¹

Wpływ na układ moczowy

U małp otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy obserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek.¹²

Wpływ na układ krzepnięcia

W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny. Tego efektu nie stwierdzono jednak w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp lub u szczurów. W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a in vivo wydłużał czas krwawienia u szczurów, lecz nie powodował samoistnych krwotoków.¹³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania działania dazatynibu in vitro na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazują na teoretyczną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.¹⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W ocenie potencjału genotoksycznego dazatynibu uzyskano następujące wyniki:¹⁵

• Brak działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Efekt klastogenny in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO – Chinese Hamster Ovary)

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego dazatynib podawany doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę wykazał potencjał kancerogenny. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁶

Główne zmiany nowotworowe obserwowane w badaniu kancerogenności u szczurów obejmowały:¹⁷

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże, w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, obserwowano obumieranie płodów.¹⁹

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib wykazywał działanie toksyczne na rozwijające się organizmy:²⁰

• Obumieranie zarodków oraz związana z tym mniejsza liczebność miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików

Co istotne, działania te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co sugeruje, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.²¹

Wpływ na układ immunologiczny i fototoksyczność

U myszy dazatynib powodował zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i/lub modyfikując schemat dawkowania.²²

W badaniach fototoksyczności dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne in vitro na mysich fibroblastach w ocenie opartej na wychwycie neutralnego promieniowania czerwonego. Nie stwierdzono jednak działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).²³