Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Darunavir Glenmark

Pomimo że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia HIV drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka związanego z zakażeniem resztkowym. Konieczne jest przestrzeganie środków ostrożności zgodnie z krajowymi wytycznymi, aby zapobiec transmisji wirusa.¹

Monitorowanie terapii i zasady stosowania

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej u pacjentów. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.²

Darunavir Glenmark należy zawsze stosować doustnie z rytonawirem w małej dawce jako wzmacniaczem farmakokinetycznym oraz jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.³

Stosowanie większej dawki rytonawiru niż zalecana nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru, dlatego nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.⁴

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Stopień wiązania z tym białkiem zależy od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań, co może prowadzić do wypierania innych produktów leczniczych, które również w znacznym stopniu wiążą się z kwaśną α1-glikoproteiną.⁵

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci po wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów z wcześniejszą terapią przeciwretrowirusową, u których stwierdzono jedną lub więcej mutacji oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 10⁶/l.⁶

Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg.⁷

Ciąża: Darunawir z rytonawirem można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. U osób starszych częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, które mogą wymagać modyfikacji terapii.⁹

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne z gorączką i/lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz we krwi.¹⁰

Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.¹¹

Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy ciężkich reakcji skórnych, takie jak ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany chorobowe w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i/lub eozynofilia.¹²

Warto zauważyć, że wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy otrzymywali schematy leczenia zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru.¹³

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.¹⁴

Toksyczny wpływ na wątrobę

Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,5% pacjentów wystąpiło zapalenie wątroby.¹⁵

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych.¹⁶

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.¹⁷

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w trakcie kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.¹⁸

Jeśli wystąpią nowe oznaki lub pogorszenie istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym klinicznie istotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub objawy, takie jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.¹⁹

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby nie zostały określone, dlatego Darunavir Glenmark jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usuwanie w znacznym stopniu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.²²

Pacjenci z hemofilią

Zgłaszano zwiększoną częstość krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy.²³

Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. U ponad połowy zgłoszonych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeśli wcześniej zostało przerwane. Sugerowano związek przyczynowo-skutkowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zjawiska. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień.²⁴

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z poprawą zdrowia i stylu życia. W niektórych przypadkach wykazano, że leczenie wpływa na wskaźniki lipidowe, natomiast nie ma wystarczających dowodów na wpływ danego leczenia na zwiększenie masy ciała.²⁵

Do monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi należy stosować ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.²⁶

Martwica kości

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa. Czynniki ryzyka obejmują leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI).²⁷

Pacjentów należy poinformować, aby udali się po pomoc lekarską, jeśli wystąpi ból, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁸

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, powodujący ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.²⁹

Przykłady takich reakcji to:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (określanego wcześniej jako Pneumocystis carinii)³⁰

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.³¹

Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.³²

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do wystąpienia objawów jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³³

Interakcje z produktami leczniczymi

W badaniach interakcji darunawiru stosowano dawki mniejsze od zalecanych, dlatego działanie skojarzonego leczenia z innymi produktami leczniczymi może być niedoszacowane. Zaleca się kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania.³⁴

Leczenie skojarzone efawirenzu z darunawirem powoduje suboptymalne stężenie minimalne (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu jednocześnie z darunawirem, należy zastosować 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.³⁵

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp).³⁶

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁷

Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcję alergiczną.³⁸

Tabletki Darunavir Glenmark o mocy 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego.³⁹

Stosowanie jakiegokolwiek substratu dla dehydrogenazy alkoholowej, takiego jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodka.⁴⁰