Właściwości farmakodynamiczne
Darunavir Glenmark 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne darunawiru

Darunawir, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego (inhibitory proteazy HIV), o kodzie ATC J05AE10, wykazuje specyficzne działanie przeciwwirusowe skierowane przeciwko wirusowi HIV. Mechanizm działania tego leku polega na selektywnym hamowaniu dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1, co potwierdza wysoka wartość stałej dysocjacji KD = 4,5 x 10⁻¹² M. Darunawir wybiórczo hamuje rozszczepienie kompleksu poliproteinowego Gag-Pol zakodowanego w HIV w komórkach zakażonych wirusem, uniemożliwiając tym samym tworzenie się dojrzałych i zakaźnych cząsteczek wirusa.¹

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że darunawir charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwwirusową wobec szerokiego spektrum szczepów HIV. Lek wykazuje skuteczność przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w różnych testowanych środowiskach komórkowych, w tym:

• ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T
• ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej
• monocytach/makrofagach

Mediana wartości stężenia skutecznego (EC₅₀) mieści się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml), co świadczy o wysokiej aktywności leku.²

Co istotne, darunawir jest skuteczny przeciwko szerokiemu spektrum izolatów HIV-1 grupy M (obejmującej podtypy A, B, C, D, E, F, G) oraz grupy O, z medianą wartości EC₅₀ w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości te są znacząco niższe od 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do ponad 100 μM, co wskazuje na szeroki indeks terapeutyczny leku.<sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu spectrum izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 100 μM.”>3

Oporność na darunawir

Badania selekcji in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego wykazały, że rozwój oporności na ten lek jest procesem długotrwałym (ponad 3 lata). Wirusy wyizolowane w warunkach laboratoryjnych wykazywały niezdolność do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Szczepy wyizolowane w tych warunkach, które wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co istotne, zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir nie można w pełni wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i ze zmniejszoną podatnością na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.”>4}

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (badanie TITAN oraz zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) pokazały, że odpowiedź wirologiczna na darunawir z rytonawirem w małej dawce ulegała zmniejszeniu, gdy wyjściowo lub w trakcie terapii występowały 3 lub więcej mutacji odpowiedzialnych za powstanie oporności (RAMs) na darunawir. Do kluczowych mutacji należą: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V.⁵

Szczególnie istotnym parametrem prognostycznym skuteczności terapii jest wyjściowa wartość krotności zmian (FC – Fold Change) EC₅₀ darunawiru. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty wirusowe klasyfikuje się na podstawie tego parametru jako:

• wrażliwe – gdy wartość FC ≤ 10
• o zmniejszonej wrażliwości – gdy wartość FC > 10 do 40
• oporne – gdy wartość FC > 40

Co ważne, wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, u których stwierdzono niepowodzenie wirologiczne z odbicia, były wyjściowo wrażliwe na typranawir i w większości przypadków pozostawały wrażliwe na ten lek po zakończeniu terapii darunawirem. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych). Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wykazano niepowodzenie wirologiczne z odbicia, były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.”>6}

Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego i są po raz pierwszy leczeni darunawirem jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁷

Skuteczność kliniczna darunawiru

Skuteczność u dorosłych pacjentów

Skuteczność darunawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, w tym:

• badanie III fazy TITAN u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, ale nie otrzymywali lopinawiru (analiza 96-tygodniowa)
• badanie III fazy ODIN u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji DRV-RAM (analiza 48-tygodniowa)
• badania fazy IIb POWER 1 i 2 u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, z wysoką opornością na inhibitory proteazy (analiza 96-tygodniowa)

⁸

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/ml) w tygodniu 48, u 47 pacjentów (80% pacjentów reagujących na leczenie w 48 tygodniu) nadal utrzymywała się korzystna odpowiedź na leczenie w 96 tygodniu.<sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (9

Czynniki prognostyczne odpowiedzi wirologicznej

Wyjściowy genotyp i fenotyp darunawiru (FC – krotność zmian w zakresie podatności względem wartości referencyjnej) zostały zidentyfikowane jako istotne czynniki prognostyczne odpowiedzi wirusologicznej. Badania POWER i DUET potwierdziły zależność między liczbą mutacji na początku badania, wartością FC darunawiru oraz odpowiedzią wirologiczną na leczenie darunawirem z rytonawirem.¹⁰

<sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA 11

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem została potwierdzona w różnych grupach wiekowych pacjentów pediatrycznych:

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do poniżej 18 lat, po wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Badanie DELPHI, będące otwartym badaniem II fazy, oceniło profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru z rytonawirem w małej dawce w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1, które otrzymywały wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Pacjenci otrzymywali darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej.¹²

W badaniu DELPHI u 47,5% pacjentów (38 z 80) osiągnięto poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 48. tygodniu terapii. Pacjentom, którzy nie tolerowali rytonawiru w postaci roztworu doustnego (np. z powodu nieakceptowalnego smaku), umożliwiono zmianę na formę kapsułkową. Spośród 44 pacjentów przyjmujących roztwór doustny rytonawiru, 27 zmieniło formę na kapsułki 100 mg, mimo że była to dawka wyższa niż zalecana w przeliczeniu na masę ciała. Nie obserwowano jednak zmian w profilu bezpieczeństwa.<sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję rytonawiru w postaci doustnego roztworu (np. smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w postaci kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło produkt na kapsułki w dawce 100 mg, która była wyższa niż zalecana dawka rytonawiru w przeliczeniu na masę ciała, nie obserwowano zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa. […] Wyniki w 48. tygodniu […] HIV-1 RNA 13

Dzieci w wieku od 3 do poniżej 6 lat, po wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru z rytonawirem stosowanych dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi oceniano u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do poniżej 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg, po wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, w otwartym badaniu Fazy II o nazwie ARIEL. Pacjenci otrzymywali schemat leczenia dwa razy na dobę w dawkowaniu dostosowanym do masy ciała:

• dla masy ciała 10 kg do < 15 kg: darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• dla masy ciała 15 kg do < 20 kg: darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę

<sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru z rytonawirem stosowane dwa razy na dobę jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi oceniano u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do poniżej 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg, którzy otrzymywali wcześniej terapię przeciwretrowirusową, w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali schemat leczenia dwa razy na dobę w przeliczeniu na masę ciała, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 14

W badaniu ARIEL uzyskano wysokie odsetki odpowiedzi wirologicznej w 48. tygodniu:

• 80,0% (4 z 5) pacjentów o masie ciała 10 kg do < 15 kg osiągnęło HIV-1 RNA < 50 kopii/ml
• 81,3% (13 z 16) pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg osiągnęło HIV-1 RNA < 50 kopii/ml

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności, nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg.<sup data-drug="Darunavir Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymujących darunawir/rytonawir jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, oceniano w 48 tygodniu odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w przeliczeniu na masę ciała patrz punkt 4.2). […] Wyniki w 48. tygodniu ARIEL Darunawir/rytonawir od 10 kg do < 15 kg N=5 od 15 kg do < 20 kg N=16 HIV-1 RNA 15

Ciąża i połóg

Skuteczność i bezpieczeństwo darunawiru z rytonawirem oceniano również u kobiet w ciąży. W specjalnym badaniu klinicznym uczestniczyło 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie), które otrzymywały darunawir z rytonawirem w dawkach:

• 600/100 mg dwa razy na dobę
• 800/100 mg raz na dobę

Lek stosowano jednocześnie z podstawowym schematem terapeutycznym w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Co niezwykle istotne, nie stwierdzono przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie zaobserwowano również żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1.¹⁷