Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Glenmark 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem zostały kompleksowo zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Analizy wykazały zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów z HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych, co wynika z wyższego stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny (AAG) u pacjentów zakażonych, zwiększającej wiązanie darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji podwyższającej jego stężenie.¹

Metabolizm darunawiru odbywa się głównie przy udziale izoenzymu CYP3A. Rytonawir, będący inhibitorem CYP3A, istotnie zwiększa stężenie darunawiru w osoczu, co stanowi podstawę ich skojarzonego stosowania.²

Wchłanianie

Darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru osiągane jest zwykle w ciągu 2,5-4,0 godzin od podania.³

Bezwzględna biodostępność samego darunawiru po jednorazowym podaniu doustnym dawki 600 mg wynosi około 37%. Jednoczesne zastosowanie rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększa biodostępność darunawiru do około 82%. Rytonawir powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Podanie na czczo zmniejsza względną biodostępność darunawiru w obecności rytonawiru o około 30% w porównaniu z podaniem po posiłku. Z tego powodu tabletki produktu Darunavir Glenmark należy przyjmować z rytonawirem i z posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁵

Dystrybucja

Darunawir w znacznym stopniu (około 95%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną.⁶

Objętość dystrybucji samego darunawiru po podaniu dożylnym wynosi średnio 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe). W obecności rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę wartość ta zwiększa się do 131 ± 49,9 l (średnia ± odchylenie standardowe).⁷

Metabolizm

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir ulega głównie oksydatywnemu metabolizmowi. Substancja ta jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4.⁸

Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki 400/100 mg znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru z rytonawirem, większość radioaktywności w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą niż związek macierzysty w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.⁹

Eliminacja

Po podaniu dawki 400/100 mg znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru z rytonawirem, większość podanej dawki odzyskiwano w kale (79,5%) i w znacznie mniejszym stopniu w moczu (13,9%). Niezmieniony darunawir stanowił odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i moczu.¹⁰

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji darunawiru wynosi około 15 godzin podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem.¹¹

Klirens wewnątrznaczyniowy samego darunawiru (150 mg) wynosi 32,8 l/godz., natomiast w obecności rytonawiru w małej dawce zmniejsza się do 5,9 l/godz.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru z rytonawirem były oceniane w kilku badaniach przeprowadzonych w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży:

• Grupa 74 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat, masa ciała ≥20 kg) wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę – wykazano ekspozycję na darunawir porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę.¹³
• Grupa 14 dzieci (w wieku 3 do <6 lat, masa ciała 15 kg do <20 kg) wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę – uzyskano ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę.¹⁴
• Grupa 12 pacjentów (w wieku 12 do <18 lat, masa ciała ≥40 kg) wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę – wykazano ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę. To samo dawkowanie może być stosowane u młodzieży (12 do <18 lat, ≥40 kg) wcześniej leczonej, bez mutacji (DRV-RAM)* wykazujących oporność na darunawir, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l.¹⁵
• Grupa 10 dzieci (w wieku 3 do <6 lat, masa ciała 14 kg do <20 kg) wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo, otrzymujących darunawir z rytonawirem raz na dobę – wykazano ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem 800/100 mg raz na dobę.¹⁶

* Mutacje DRV-RAM obejmują: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.¹⁷

Model farmakokinetyczny i symulacje ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży (3-18 lat) potwierdziły skuteczność dawkowania zależnego od masy ciała stosowanego raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥15 kg, wcześniej nieleczonych lub leczonych przeciwretrowirusowo bez mutacji DRV-RAM, z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml i liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/l.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z HIV wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie wykazuje istotnych różnic w zależności od wieku (18-75 lat). Należy jednak podkreślić, że ilość dostępnych danych dotyczących osób powyżej 65 roku życia jest ograniczona (n=12, wiek ≥65 lat).¹⁹

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet z HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C darunawiru z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.²¹

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się w sposób istotny u pacjentów z HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20).²²

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami u osób zdrowych. Jednak, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio wyższe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh).²³

Kliniczne znaczenie tego wzrostu nie zostało ustalone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany.²⁴

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas ciąży była ogólnie niższa w porównaniu z okresem połogu. Jednakże, parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (tj. aktywnego) darunawiru w mniejszym stopniu ulegały zmniejszeniu w czasie ciąży w porównaniu do połogu, ze względu na zwiększenie wolnej frakcji darunawiru w okresie ciąży.²⁵

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% niższe w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18% i 16% niższe oraz 2% wyższe w porównaniu do połogu.²⁶

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% niższe w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% niższe w porównaniu do połogu.²⁷