Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan po podaniu doustnym podlega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną formę leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku eteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny u zdrowych ochotników

Po doustnym podaniu eteksylanu dabigatranu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu wykazuje specyficzną charakterystykę, szczególnie w kontekście pooperacyjnym. W badaniach wykazano relatywnie powolne wchłanianie leku po zabiegu chirurgicznym w porównaniu do zdrowych ochotników. W okresie pooperacyjnym maksymalne stężenie osiągane jest po około 6 godzinach od podania, co wynika z wpływu czynników takich jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz efektów samej procedury chirurgicznej.³

Należy podkreślić, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny.⁵ Zaobserwowano również liniową zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi – Cmax i AUC są proporcjonalne do podanej dawki.⁶

Ważnym aspektem dotyczącym wchłaniania jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może spowodować zwiększenie biodostępności produktu nawet o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym. Z tego powodu konieczne jest zachowanie integralności kapsułek, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności eteksylanu dabigatranu.⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – tylko 34-35%, niezależnie od stężenia leku. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 60-70 l, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁸

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono przy użyciu znakowanego radioaktywnie dabigatranu podawanego dożylnie zdrowym mężczyznom. Wykazano, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydalany jest głównie przez nerki (85% podanej dawki). Z kałem wydalane jest około 6% dawki. Całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 168 godzin od podania wynosił 88-94% podanej dawki.⁹

Dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywane są jedynie przy zastosowaniu wysokoczułych metod analitycznych.¹⁰

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹¹

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) po doustnym podaniu eteksylanu dabigatranu jest około 2,7-krotnie wyższa u dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹³

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowita ekspozycja na dabigatran jest około 6-krotnie wyższa, a okres półtrwania około 2-krotnie dłuższy w porównaniu do populacji bez niewydolności nerek.¹⁴

Okres półtrwania dabigatranu ulega systematycznemu wydłużeniu wraz ze spadkiem funkcji nerek, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) oceniano również w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/ml (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/ml (gCV 70,6%).¹⁵

Zastosowanie hemodializy

W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków oceniono możliwość usuwania dabigatranu za pomocą hemodializy. Dializa trwała 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu 700 ml/min i tempie przepływu krwi wynoszącym 200 ml/min lub 350-390 ml/min. W wyniku zastosowania hemodializy udało się usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego, natomiast sam proces dializy nie wpływał na stosunek PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika).¹⁶

Dane z badań klinicznych dotyczące niewydolności nerek

W badaniu RE-LY mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy pacjentów (45,8%) wartość CrCL mieściła się w zakresie >50-<80 ml/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥80 ml/min).^50-17

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 ml/min. Podobne wartości CrCL uzyskano również w badaniu RE-COVER II.^{50-80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>18}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 ml/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.^50-19

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat, w porównaniu do pacjentów w przedziale wiekowym 65-75 lat.<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 20

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w całkowitej ekspozycji na dabigatran. W badaniu z udziałem 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i 12 osób z grupy kontrolnej nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych.²¹

Masa ciała

Masa ciała również wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg i nie obserwowano u nich wyraźnych różnic w stężeniach leku.^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 22}

Płeć

Płeć pacjenta również ma wpływ na parametry farmakokinetyczne dabigatranu. W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej całkowita ekspozycja na substancję czynną była o 40-50% większa niż u mężczyzn. U pacjentek z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30% wyższe. Mimo tych różnic nie zaleca się modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.²³

Pochodzenie etniczne

W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu między pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²⁴

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ZŻG/ZP). W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji u dzieci i młodzieży z ŻChZZ wynosiła:<sup data-drug="Dabigatran Eteksylan Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 25

• 53,9 ng/ml u pacjentów w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/ml u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/ml u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji prowadzone in vitro nie wykazały istotnego hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:²⁶

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)