Interakcje leku
Dabigatran Eteksylan Stada 110 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Znajomość potencjalnych interakcji lekowych jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania dabigatranu eteksylanu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji dotyczących produktu leczniczego Dabigatran Eteksylan Stada, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów interakcji, ich implikacji klinicznych oraz zaleceń dotyczących postępowania.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem dla błonowego transportera glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp prowadzi do zwiększonego stężenia osoczowego dabigatranu. W przypadku stosowania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. Dla niektórych inhibitorów P-gp konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp i ich wpływ na dabigatran

Inhibitory P-gp można podzielić na grupy według wpływu na farmakokinetykę dabigatranu oraz zalecanych ograniczeń stosowania.

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie dabigatranu z następującymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie ekspozycji na dabigatran:

• Ketokonazol – zwiększa AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po pojedynczej dawce doustnej 400 mg oraz o 2,53 i 2,49 razy po wielokrotnym podaniu 400 mg/dobę³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy pojedynczej dawce 400 mg⁴
• Itrakonazol i cyklosporyna – oczekuje się podobnego efektu jak w przypadku ketokonazolu⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – w skojarzeniu zwiększają ekspozycję na dabigatran i mogą zwiększać ryzyko krwawienia⁶

Inhibitory P-gp wymagające ostrożności podczas stosowania

W przypadku jednoczesnego stosowania następujących inhibitorów P-gp z dabigatranem należy zachować szczególną ostrożność:

• Takrolimus – w badaniach in vitro wykazano, że jego hamujący wpływ na P-gp jest podobny do itrakonazolu i cyklosporyny, ale słabszy niż w przypadku silnych inhibitorów P-gp⁷
• Werapamil – wpływ na dabigatran zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt był mniejszy przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu i po wielokrotnym podaniu⁸
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość interakcji istnieje przez kilka tygodni po jego odstawieniu⁹
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu odpowiednio o około 1,53 i 1,56 razy¹⁰
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax¹¹
• Tikagrelor – różne schematy dawkowania zwiększają ekspozycję na dabigatran:
  • Pojedyncza dawka 75 mg eteksylanu dabigatranu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru – wartości AUC i Cmax wzrastają odpowiednio 1,73 i 1,95 razy
  • Wielokrotne podawanie tikagreloru 90 mg dwa razy na dobę zwiększa ekspozycję na dabigatran (Cmax i AUC) o 1,56 i 1,46 razy
  • Zalecana jest naprzemienne podawanie tikagreloru w dawce nasycającej (2 godziny po dabigatranie), co minimalizuje interakcję¹²
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, jednak nie został przebadany klinicznie w skojarzeniu z dabigatranem. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu¹³

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu z induktorami P-gp, ponieważ mogą one zmniejszać stężenia dabigatranu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego:¹⁴

• Ryfampicyna – 7-dniowe podawanie 600 mg raz na dobę zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Po zakończeniu leczenia ryfampicyną efekt indukcyjny stopniowo ustępuje¹⁵
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączeniami z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem nie było odpowiednio przebadane.¹⁶

Substrat P-gp

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z digoksyną (substrat P-gp) nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji:¹⁷

• Digoksyna – brak zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu z lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:¹⁸

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Leki trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Inne doustne antykoagulanty (rywaroksaban)
• Leki hamujące agregację płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon)

Z badania RE-LY wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem lub warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu z dabigatranem lub warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.¹⁹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁰

Szczegółowe interakcje z wybranymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI)

Leki z grupy SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych w badaniu RE-LY.²¹ Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z dabigatranem.

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²²
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²³

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu

Zarówno eteksylan dabigatranu, jak i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływają na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Z tego powodu nie należy spodziewać się interakcji związanych z tym mechanizmem.²⁴

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Niemniej jednak, należy uwzględnić potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego spożywania alkoholu podczas leczenia dabigatranem.

Potencjalne mechanizmy interakcji z alkoholem

Alkohol może wpływać na działanie dabigatranu eteksylanu poprzez następujące mechanizmy:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol ma własne działanie przeciwpłytkowe i może wydłużać czas krwawienia, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem dabigatranu może potęgować ryzyko krwawień
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – choć dabigatran nie jest metabolizowany przez cytochrom P450, alkohol może wpływać na ogólną funkcję wątroby, co teoretycznie może zmieniać farmakokinetykę leku
• Ryzyko urazu – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko urazów, co jest szczególnie niebezpieczne podczas terapii lekiem przeciwzakrzepowym, gdyż nawet niewielkie urazy mogą prowadzić do znacznego krwawienia

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem

W oparciu o ogólne zasady bezpieczeństwa farmakoterapii:

1. Należy zachować ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem
2. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu do minimum, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia
3. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu
4. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich objawów krwawienia

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami

Podsumowując, dabigatran eteksylan jest substratem transportera P-gp, co prowadzi do wielu istotnych klinicznie interakcji lekowych. Niektóre z nich, jak jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp, są przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie ekspozycji na dabigatran i związane z tym ryzyko krwawienia. Inne interakcje wymagają dostosowania dawki lub ścisłego monitorowania klinicznego. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu z lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku interakcji z alkoholem, zaleca się ograniczenie jego spożycia ze względu na potencjalne nasilenie ryzyka krwawienia.²⁵