Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cusimolol 0,5%

Dane przedkliniczne dotyczące maleinianu tymololu obejmują szeroki zakres badań, w tym ocenę miejscowej tolerancji ocznej, toksyczności ostrej, potencjału rakotwórczego, mutagenności oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej produktu Cusimolol 0,5%.¹

Tolerancja miejscowa oczna

W długoterminowych badaniach maleinianu tymololu podawanego miejscowo do oka, przeprowadzonych na królikach i psach, nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących struktur oka. Badania te trwały od jednego do dwóch lat, co stanowi istotny okres obserwacji dla oceny potencjalnej toksyczności ocznej w warunkach długotrwałego stosowania.²

Toksyczność ostra

Ocenę toksyczności ostrej maleinianu tymololu przeprowadzono po podaniu doustnym u gryzoni. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) dla maleinianu tymololu podawanego doustnie wynosiły 1190 mg/kg masy ciała u samic myszy oraz 900 mg/kg masy ciała u samic szczurów. Te wysokie wartości LD50 wskazują na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji czynnej.³

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy maleinianu tymololu oceniano w dwuletnich badaniach na gryzoniach. U szczurów otrzymujących maleinian tymololu doustnie stwierdzono statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących dawkę 300 mg/kg masy ciała/dobę. Ta dawka jest 300 razy większa od maksymalnej dawki doustnej zalecanej do stosowania u ludzi. Co istotne, nie zaobserwowano podobnych zmian u szczurów otrzymujących niższe dawki, które były 25 i 100-krotnie większe niż maksymalne dawki doustne zalecane dla ludzi.⁴

W badaniu przeżyciowym przeprowadzonym na myszach otrzymujących maleinian tymololu doustnie, zaobserwowano statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie częstości występowania kilku typów nowotworów u samic otrzymujących dawkę 500 mg/kg masy ciała/dobę (500 razy większą od maksymalnej dawki doustnej zalecanej dla ludzi). Zmiany te obejmowały:

• Łagodne i złośliwe guzy płuc
• Łagodne guzy macicy
• Gruczolakoraki sutka

Nie obserwowano tych zmian przy niższych dawkach: 5 i 50 mg/kg masy ciała/dobę. W kolejnym badaniu przeprowadzonym na samicach myszy, gdzie analizy pośmiertne ograniczono do macicy i płuc, ponownie potwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów płuc przy dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę.⁵

Istotną obserwacją było powiązanie zwiększonej częstości występowania gruczolakoraków sutka ze zwiększonym stężeniem prolaktyny w surowicy samic myszy otrzymujących tymolol w dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę. Efektu tego nie stwierdzono u myszy otrzymujących tymolol w niższych dawkach: 5 lub 50 mg/kg masy ciała/dobę. Należy podkreślić, że podobne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraków sutka u gryzoni obserwowano również w przypadku innych leków zwiększających stężenie prolaktyny w surowicy. U ludzi natomiast nie wykazano związku między stężeniami prolaktyny w surowicy a występowaniem guzów sutka. Co więcej, u dorosłych kobiet otrzymujących doustnie dawki do 60 mg maleinianu tymololu (tj. maksymalne dawki zalecane u ludzi) nie obserwowano klinicznie znaczących zmian stężenia prolaktyny w surowicy.⁶

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego maleinianu tymololu obejmowała szereg badań w warunkach in vivo oraz in vitro:

• Badania in vivo u myszy:
  • Test mikrojądrowy – wynik negatywny przy dawkach do 800 mg/kg masy ciała
  • Badanie cytogenetyczne – wynik negatywny przy dawkach do 800 mg/kg masy ciała
• Badania in vitro:
  • Test transformacji komórek nowotworowych – wynik negatywny przy stężeniach do 100 µg/ml
  • Testy Amesa – przy największych zastosowanych stężeniach maleinianu tymololu (5 000 i 10 000 µg/płytkę) zaobserwowano statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie częstości występowania rewertantów szczepu testowego TA100 w siedmiu z 10 przeprowadzonych oznaczeń replikacyjnych

Warto podkreślić, że w testach na szczepie TA100 nie obserwowano wyraźnej zależności od dawki, a współczynnik liczby rewertantów w grupie testowej do liczby rewertantów w grupie kontrolnej nie osiągał wartości 2, która jest zazwyczaj uznawana za kryterium pozytywnego wyniku testu Amesa.⁷

Wpływ na reprodukcję i płodność

Badania dotyczące wpływu na reprodukcję i płodność przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania niepożądanego na płodność samców i samic nawet przy zastosowaniu dawek 150 razy większych od maksymalnych dawek zalecanych do stosowania u ludzi. Wyniki te wskazują na niski potencjał tymololu do wpływania na procesy reprodukcyjne.⁸