Właściwości farmakokinetyczne
Crosuvo Plus 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Crosuvo Plus

Produkt Crosuvo Plus jest połączeniem dwóch substancji czynnych – rozuwastatyny i ezetymibu, stosowanym w leczeniu zaburzeń lipidowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne zarówno dla leczenia skojarzonego, jak i poszczególnych składników. ¹

Interakcje między składnikami Crosuvo Plus

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powoduje 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą) rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy zaznaczyć, że w odniesieniu do działań niepożądanych nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną i ezetymibem. ²

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%. ³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. ⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach dotyczących metabolizmu prowadzonych w warunkach in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu przy udziale cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. ⁵

Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N-demetylowane wykazują aktywność niższą o około 50% od rozuwastatyny, natomiast metabolity laktonowe uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA w krwiobiegu. ⁶

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu wyższych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności 21,7%). ⁷

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pomocą transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny związek transportowy w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. ⁸

Liniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby. ⁹

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była zbliżona do farmakokinetyki u dorosłych ochotników. ¹⁰

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały około 2-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cₘₐₓ u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U Azjatów pochodzenia hinduskiego występuje około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cₘₐₓ. ¹¹

Badania farmakokinetyczne w populacji rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce. ¹²

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. ¹³

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 7 punktów lub mniej. Jednak u dwóch pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 8 i 9 punktów stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z niższym wynikiem oceny w tej skali. ¹⁴

Nie ma danych dotyczących pacjentów z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha powyżej 9 punktów. ¹⁵

Polimorfizmy genetyczne

W dystrybucji inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, rolę odgrywa czynność białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi w genach kodujących SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Pojedyncze polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. ¹⁶

To swoiste genotypowanie nie jest rutynowo prowadzone w praktyce klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się mniejszą dobową dawkę produktu leczniczego Crosuvo Plus. ¹⁷

Dzieci i młodzież

Nie określono w pełni parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym prowadzonym z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) w grupie 18 dzieci wykazano, że ekspozycja u dzieci i młodzieży wydaje się być porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki wskazują, że nie oczekuje się dużego odchylenia od proporcjonalności dawki. ¹⁸

Farmakokinetyka ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronianu ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu oraz 4–12 godzin w przypadku ezetymibu. ¹⁹

Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach odpowiednich do wstrzykiwań. Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować niezależnie od posiłku. ²⁰

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88–92%. ²¹

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie wydalany z żółcią. ²²

U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. ²³

Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny. ²⁴

Eliminacja ezetymibu

Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego izotopem 14C (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. ²⁵

Parametry farmakokinetyczne ezetymibu w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Stężenia w osoczu całkowitego ezetymibu są około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i u osób młodszych leczonych ezetymibem. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki. ²⁶

U kobiet stwierdzono nieco większe (o około 20%) stężenia w osoczu całkowitego ezetymibu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profilu bezpieczeństwa pomiędzy kobietami a mężczyznami leczonymi ezetymibem. Dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta. ²⁷

Niewydolność nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średni CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu uległa zwiększeniu około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ²⁸

U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki oraz otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) narażenie na całkowity ezetymib było 12-krotnie większe. ²⁹

Niewydolność wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu uległa zwiększeniu około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1 a dniem 14. w porównaniu ze zdrowymi osobami. ³⁰

Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest znany, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów. ³¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią. ³²