Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Crosuvo Plus

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Crosuvo Plus, zawierającego połączenie rozuwastatyny i ezetymibu, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u pacjentów. Badania przedkliniczne oceniały zarówno właściwości poszczególnych substancji czynnych, jak i efekty ich jednoczesnego stosowania.¹

Efekty skojarzonego stosowania ezetymibu i statyn

W badaniach przedklinicznych wykazano, że działania toksyczne obserwowane podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn były zasadniczo podobne do tych związanych z monoterapią statynami. Należy jednak zwrócić uwagę, że niektóre działania toksyczne wykazywały większe nasilenie podczas stosowania terapii skojarzonej niż w przypadku monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym podczas leczenia skojarzonego. Co istotne, takich interakcji nie zaobserwowano w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.²

Miopatie u szczurów wystąpiły dopiero po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn i od 500- do 2000-krotnie większa wartość AUC dla aktywnych metabolitów.³

Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych samic królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji kostnych, w tym zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

W szeregu testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Długoterminowe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu dały wynik ujemny.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem leku na aktywność kanału potasowego hERG.⁶

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu u psów (wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym), prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego rozuwastatyny; takich zmian nie stwierdzono u małp.⁷
• Działanie uszkadzające jądra obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek.⁸
• Toksyczny wpływ na rozrodczość u szczurów, objawiający się zmniejszeniem wielkości i masy miotów oraz przeżywalności nowonarodzonych szczurów po podaniu matce dawek toksycznych.⁹

Należy podkreślić, że w badaniach tych ekspozycje układowe były kilkukrotnie większe od poziomu terapeutycznego osiąganego u ludzi.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania przewlekłej toksyczności ezetymibu z udziałem zwierząt nie pozwoliły na zidentyfikowanie narządów szczególnie narażonych na działania toksyczne. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥ 0,03 mg/kg/dobę, stwierdzono od 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym.¹¹

W innym badaniu, w którym przez rok podawano psom ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano zwiększonej zapadalności na kamicę żółciową ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie jest w pełni poznane, a ryzyka działania przyśpieszającego tworzenie złogów związanego z leczeniem ezetymibem nie można jednoznacznie wykluczyć.¹²

Wpływ na reprodukcję

Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczurów. Nie wykazywał także działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na szczurach lub królikach. Nie stwierdzono również wpływu na rozwój w życiu płodowym i pourodzeniowym.¹³ W badaniach na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że ezetymib po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę przechodził przez barierę łożyskową.¹⁴

Istotnym odkryciem było stwierdzenie, że stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną wykazywało letalne działanie na zarodki.¹⁵ Należy jednak zaznaczyć, że produkt Crosuvo Plus zawiera rozuwastatynę, a nie lowastatynę, co ważne z punktu widzenia interpretacji danych przedklinicznych.