Specjalne ostrzeżenia
Convival Chrono

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Convival Chrono

Produkt leczniczy Convival Chrono (sodu walproinian) wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne zagrożenia związane z jego stosowaniem. U niektórych pacjentów rozpoczęcie terapii może powodować zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. Zjawisko to dotyczy głównie przypadków zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego, interakcji farmakokinetycznej, toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatii) lub przedawkowania.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Szczególnie istotne są rzadko zgłaszane przypadki znacznego uszkodzenia wątroby, które mogą prowadzić nawet do zgonu. Grupę podwyższonego ryzyka stanowią przede wszystkim niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, przyjmujące jednocześnie kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie pacjenci z padaczką, uszkodzeniem mózgu, opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i/lub z metaboliczną bądź genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci powyżej 3 lat częstość występowania takich zaburzeń znacząco i progresywnie maleje wraz z wiekiem.²

Zaburzenia czynności wątroby obserwowano najczęściej w pierwszych 6 miesiącach leczenia, głównie między 2 a 12 tygodniem, szczególnie podczas terapii skojarzonej kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi.³

Objawy uszkodzenia wątroby

Wczesna diagnoza uszkodzenia wątroby opiera się głównie na objawach klinicznych. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed pojawieniem się żółtaczki, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka:

• niespecyficzne objawy ogólne o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha
• nawrót napadów padaczkowych, pomimo prawidłowo prowadzonego leczenia

Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dzieci) powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowej konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia wymienionych objawów. Oprócz badania klinicznego należy wykonać laboratoryjne testy oceniające czynność wątroby.⁴

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy terapii należy regularnie monitorować czynność wątroby. W rutynowych badaniach laboratoryjnych najistotniejsze są testy oceniające syntezę białek, zwłaszcza czas protrombinowy (PT). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, szczególnie gdy towarzyszą mu inne nieprawidłowości (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz), lekarz powinien przerwać leczenie sodu walproinianem. Należy również odstawić jednocześnie przyjmowane salicylany, ponieważ mają one tę samą drogę przemian metabolicznych.⁵

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem. Ryzyko jest najwyższe u małych dzieci i zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka tego powikłania są: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne oraz jednoczesne stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki znacząco zwiększa ryzyko zgonu.⁶

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie tego ryzyka również przy stosowaniu sodu walproinianu. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany. W związku z tym należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie postępowanie. Pacjenci i ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.⁷

Interakcje z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sodu walproinianu i karbapenemów ze względu na możliwe interakcje farmakologiczne.⁸

Choroby mitochondrialne

Sodu walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA oraz genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), jak np. zespół Alpersa-Huttenlochera, częściej raportowano przypadki ostrej niewydolności wątroby oraz zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby po zastosowaniu sodu walproinianu.⁹

Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub aktualnie występują objawy takie jak niewyjaśniona encefalopatia, lekooporna padaczka (ogniskowa, mioklonia), stan padaczkowy, opóźnienia rozwojowe, regresja funkcji psychomotorycznych, neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą potyliczną. Badania mutacji POLG należy przeprowadzać zgodnie z aktualnymi standardami praktyki klinicznej.¹⁰

Nasilenie napadów drgawkowych

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci leczeni walproinianami mogą doświadczać przemijającego nasilenia częstości i ciężkości napadów drgawkowych (włącznie ze stanem padaczkowym) lub pojawienia się nowych rodzajów napadów, zamiast oczekiwanej poprawy. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowej konsultacji lekarskiej w przypadku nasilenia się napadów drgawkowych.¹¹

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii i periodycznie w pierwszych 6 miesiącach leczenia należy regularnie wykonywać testy laboratoryjne oceniające czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza na początku leczenia, bez towarzyszących objawów klinicznych. W takiej sytuacji zaleca się dokładniejszą diagnostykę laboratoryjną (szczególnie ocenę czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania oraz powtórzenie badań.¹²

U dzieci poniżej 3 lat zalecane jest stosowanie sodu walproinianu w monoterapii, poprzedzone dokładną oceną potencjalnych korzyści terapeutycznych w stosunku do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki. U pacjentów w tej grupie wiekowej należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę.¹³

Przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem operacyjnym oraz w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień, zalecane jest wykonanie badań morfologii krwi z rozmazem, liczby płytek krwi, czasu krwawienia oraz testów krzepnięcia.¹⁴

U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć zarówno ryzyko toksyczności wątrobowej, jak i ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia wolnej frakcji kwasu walproinowego w surowicy, co może wymagać zmniejszenia dawki leku.¹⁶

Monitorowanie w kierunku zapalenia trzustki

Ze względu na rzadkie, ale poważne ryzyko zapalenia trzustki, w przypadku wystąpienia ostrych bólów brzucha oraz przed zabiegami chirurgicznymi zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. W przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki, leczenie sodu walproinianem należy niezwłocznie przerwać.¹⁷

Pacjenci z niedoborem enzymów cyklu mocznikowego

Sodu walproinianu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. U tych pacjentów opisywano rzadkie przypadki hiperamonemii z objawami klinicznymi śpiączki. U dzieci z wywiadem niewyjaśnionych objawów ze strony przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), epizodów śpiączki, opóźnienia rozwoju umysłowego lub przypadków zgonu noworodków czy dzieci w rodzinie, przed rozpoczęciem leczenia sodu walproinianem należy wykonać odpowiednie badania metaboliczne, zwłaszcza oznaczenie stężenia amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.¹⁸

Choroby immunologiczne

W bardzo rzadkich przypadkach sodu walproinian może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych. U pacjentów z rozpoznanym układowym toczniem rumieniowatym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem tego leku.¹⁹

Wpływ na masę ciała

U pacjentów leczonych sodu walproinianem może dojść do zwiększenia masy ciała. Pacjenci powinni zostać poinformowani o tym ryzyku przed rozpoczęciem terapii oraz o metodach minimalizacji tego efektu.²⁰

Niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej II

Pacjenci z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II powinni zostać poinformowani o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania sodu walproinianu.²¹

Przeciwwskazania i inne ostrzeżenia

Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia sodu walproinianem ze względu na potencjalne interakcje.²²

Sodu walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w postaci ciał ketonowych, co może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników testów na obecność ciał ketonowych u pacjentów chorych na cukrzycę.²³

Program zapobiegania ciąży przy stosowaniu sodu walproinianu

Ze względu na wysoki potencjał teratogenny sodu walproinianu i znaczne ryzyko wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na działanie leku w okresie płodowym, wprowadzono szczegółowy program zapobiegania ciąży.²⁴

Przeciwwskazania związane z ciążą

Produkt leczniczy Convival Chrono jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• W leczeniu padaczki:
  • w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia
  • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:
  • w ciąży
  • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

²⁵

Warunki programu zapobiegania ciąży

Lekarz przepisujący sodu walproinian musi zapewnić spełnienie następujących warunków:

• Indywidualna ocena okoliczności w każdym przypadku oraz omówienie ich z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, przedyskutować możliwości terapeutyczne i upewnić się, że pacjentka rozumie ryzyko oraz środki konieczne do jego minimalizacji
• Ocena możliwości zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek
• Pacjentka rozumie i potwierdza znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń dla dzieci narażonych na sodu walproinian w życiu płodowym
• Pacjentka jest świadoma konieczności wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii, jeśli zaistnieje taka potrzeba
• Pacjentka została poinstruowana odnośnie metod antykoncepcji i potrafi stosować skuteczną antykoncepcję nieprzerwanie przez cały okres leczenia sodu walproinianem
• Pacjentka rozumie potrzebę regularnych (co najmniej raz w roku) kontroli u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej
• Pacjentka rozumie potrzebę konsultacji lekarskiej przed planowaniem ciąży, aby umożliwić odpowiednio wczesną zmianę leczenia na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji
• Pacjentka wie, że w przypadku zajścia w ciążę musi natychmiast skontaktować się z lekarzem
• Pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki
• Pacjentka potwierdziła zrozumienie zagrożeń i niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem sodu walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem)

Wymienione warunki dotyczą również kobiet aktualnie nieaktywnych seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące na brak ryzyka ciąży.²⁶

Wytyczne dla dzieci i młodzieży płci żeńskiej

Lekarze przepisujący sodu walproinian muszą zapewnić, że:

• Rodzice/opiekunowie dziewczynek są świadomi potrzeby kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej sodu walproinian wystąpi pierwsza miesiączka
• Rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń dla dzieci narażonych na sodu walproinian w życiu płodowym
• U pacjentek, które osiągnęły dojrzałość płciową, specjalista ocenia corocznie potrzebę dalszej terapii sodu walproinianem i rozważa alternatywne metody leczenia. Jeżeli sodu walproinian pozostaje jedynym odpowiednim leczeniem, należy omówić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji i wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży
• Lekarz specjalista powinien podjąć wszelkie możliwe działania, aby przed osiągnięciem przez dziewczynkę pełnej dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne

²⁷

Testy ciążowe

Przed rozpoczęciem leczenia sodu walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia sodu walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w okresie ciąży.²⁸

Zapobieganie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano sodu walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji nieprzerwanie przez cały okres leczenia. Pacjentki powinny otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i w razie potrzeby skierowanie na konsultację antykoncepcyjną. Zalecane jest stosowanie co najmniej jednej skutecznej metody antykoncepcji (najlepiej niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant), lub dwóch uzupełniających się metod, w tym metody barierowej. Wybierając metodę antykoncepcji, należy w każdym przypadku uwzględnić indywidualne okoliczności i przedyskutować je z pacjentką, aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.²⁹

Produkty zawierające estrogen

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność sodu walproinianu. Lekarz przepisujący powinien monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub obserwacja nastroju) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia produktami zawierającymi estrogen. Należy jednak podkreślić, że sodu walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej.³⁰

Coroczne kontrole leczenia

Specjalista powinien co najmniej raz w roku ocenić, czy sodu walproinian pozostaje najbardziej odpowiednim lekiem dla pacjentki. W trakcie corocznej kontroli oraz przy rozpoczynaniu leczenia lekarz powinien omówić z pacjentką formularz potwierdzenia zapoznania się z ryzykiem i upewnić się, że pacjentka zrozumiała w pełni jego treść.³¹

Planowanie ciąży

W przypadku wskazania padaczka: jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić terapię sodu walproinianem i rozważyć alternatywne metody leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji zmienić leczenie na bardziej odpowiednie. Jeżeli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje na temat ryzyka stosowania sodu walproinianu dla nienarodzonego dziecka, co pomoże jej podjąć świadomą decyzję dotyczącą planowania rodziny.³²

W przypadku wskazania choroba afektywna dwubiegunowa: jeśli kobieta planuje ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie sodu walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zastąpione inną terapią przed poczęciem oraz przed zaprzestaniem stosowania antykoncepcji.³³

Postępowanie w przypadku ciąży

Jeśli kobieta stosująca sodu walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast zgłosić się do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia i rozważenia alternatywnych metod terapii. Pacjentki w ciąży przyjmujące sodu walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty doświadczonego w dziedzinie wad wrodzonych w celu oceny i konsultacji dotyczącej narażonej ciąży.³⁴

Rola farmaceuty

Farmaceuta musi przy każdym wydaniu sodu walproinianu upewnić się, że:

• Pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której treść rozumie
• Pacjentka została poinformowana o konieczności kontynuowania leczenia sodu walproinianem i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku planowania ciąży lub jej podejrzenia

³⁵

Materiały edukacyjne

Aby wspomóc pracowników służby zdrowia i pacjentki w unikaniu narażenia na sodu walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny udostępnił materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania tego leku u kobiet w wieku rozrodczym, a także szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym sodu walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem musi być wypełniony przy rozpoczęciu leczenia i podczas każdej corocznej kontroli leczenia sodu walproinianem u specjalisty.³⁶

Ostrzeżenie dotyczące zawartości sodu

Convival Chrono zawiera 42 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 2,1% zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu dla osoby dorosłej, wynoszącej 2 g.³⁷