Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Convival Chrono

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania sodu walproinianu, substancji czynnej zawartej w leku Convival Chrono, obejmują wyniki badań mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość. Dane te są istotne dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku stosowanego w terapii pacjentów.¹

Potencjał mutagenny

W badaniach dotyczących potencjału mutagennego sodu walproinianu wykazano, że substancja ta nie indukowała działania mutagennego w testach bakteryjnych ani w badaniach in vitro na komórkach chłoniaka myszy. Ponadto nie zaobserwowano indukowania naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura.²

Wyniki badań in vivo dotyczących genotoksyczności sodu walproinianu okazały się niejednoznaczne i zależne od drogi podania substancji:³

• Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) – nie stwierdzono indukcji aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani cech dominujących letalnych u myszy⁴
• Po podaniu dootrzewnowym – zaobserwowano zwiększenie pękania nici DNA oraz uszkodzeń chromosomów u gryzoni⁵

W badaniach klinicznych wykazano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych sodu walproinianem w porównaniu z osobami zdrowymi nieleczonymi. Porównanie danych pacjentów z padaczką leczonych sodu walproinianem z danymi pacjentów z padaczką nieleczonych tym lekiem przyniosło jednak niejednoznaczne wyniki. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących zmian w DNA/chromosomach nie zostało dotychczas ustalone.⁶

Potencjał rakotwórczy

Wyniki konwencjonalnych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego sodu walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Wpływ na rozrodczość

Badania przedkliniczne jednoznacznie wykazały teratogenne działanie sodu walproinianu u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Obserwowano wady rozwojowe dotyczące wielu narządów u myszy, szczurów i królików.⁸

W modelach zwierzęcych zaobserwowano także transgeneracyjny wpływ sodu walproinianu na potomstwo:

• U myszy i szczurów narażonych w życiu płodowym na sodu walproinian stwierdzono zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu potomstwa⁹
• U myszy odnotowano również zmiany behawioralne w drugim pokoleniu oraz mniej wyraźne w trzecim pokoleniu po narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki sodu walproinianu w życiu płodowym¹⁰

Mechanizmy biologiczne leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.¹¹

Wpływ na układ słuchowy

Badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały, że narażenie płodów na działanie sodu walproinianu powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne w obrębie układu słuchowego u szczurów i myszy.¹²

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu sodu walproinianu zaobserwowano następujące zmiany w układzie rozrodczym samców:

Na podstawie wyników powyższych badań nie stwierdzono, aby młode zwierzęta wykazywały większą podatność na zmiany w jądrach w porównaniu z osobnikami dorosłymi.¹³ Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne wyników badań dotyczących zmian w jądrach u populacji pediatrycznej pozostaje nieustalone.¹⁴

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach wykazano, że sodu walproinian podawany w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców.¹⁵ Należy jednak zaznaczyć, że niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi, co wskazuje na możliwe różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na sodu walproinian.¹⁶