Wpływ leku Convival Chrono na płodność, ciążę i laktację

Walproinian sodu, substancja czynna preparatu Convival Chrono, podlega ścisłym ograniczeniom dotyczącym stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet ciężarnych oraz karmiących piersią. Lekarze przepisujący ten lek muszą przekazać pacjentkom kompleksowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń i postępować zgodnie z programem zapobiegania ciąży¹.

Przeciwwskazania związane z ciążą

Stosowanie walproinianu podlega różnym ograniczeniom w zależności od wskazania:

• W leczeniu padaczki – walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży².
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany zarówno w czasie ciąży, jak i u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży³.

Ryzyko teratogenności i wpływ na rozwój płodu

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że walproinian sodu wiąże się z wysokim ryzykiem działania teratogennego. Zarówno monoterapia, jak i politerapia zawierająca walproinian sodu podczas ciąży są związane ze zwiększonym ryzykiem nieprawidłowości u dziecka, przy czym terapia wielolekowa niesie jeszcze większe ryzyko niż monoterapia⁴. Sodu walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi⁵.

Wady wrodzone

Metaanalizy danych klinicznych wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem sodu w czasie ciąży (95% przedział ufności: 8,16-13,29). Jest to znacząco większe ryzyko w porównaniu do populacji ogólnej, gdzie wynosi ono około 2-3%⁶. Ryzyko to jest zależne od dawki, przy czym nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje⁷.

Do najczęstszych wad wrodzonych u dzieci narażonych na walproinian należą:

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych)
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu⁸

Narażenie płodu na walproinian może również powodować:

• Zaburzenia słuchu lub głuchotę – zarówno jednostronną, jak i obustronną, wynikającą z wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) lub bezpośredniego działania toksycznego na słuch. W większości zgłaszanych przypadków nie następował powrót do zdrowia⁹.
• Wady rozwojowe oczu [w tym szczelina oka (colobomy), małoocze], występujące razem z innymi wadami wrodzonymi, które mogą wpływać na widzenie¹⁰.

Zaburzenia rozwojowe

Narażenie na walproinian w życiu płodowym wiąże się z niepożądanym wpływem na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko to jest zależne od dawki, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Okres ciąży, który jest najbardziej zagrożony tymi skutkami, jest niepewny i nie można wykluczyć ryzyka przez cały czas trwania ciąży¹¹.

U dzieci narażonych na walproinian w okresie płodowym obserwowano:

• Opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju (u 30-40% dzieci) – późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią¹².
• Obniżenie ilorazu inteligencji (IQ) – u dzieci w wieku szkolnym (6 lat) średnio o 7-10 punktów w porównaniu do dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki¹³.
• Zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (około trzykrotne) oraz autyzmu dziecięcego (około pięciokrotne) w porównaniu do populacji nienarażonej¹⁴.
• Zwiększone ryzyko rozwoju zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (około 1,5-krotne) w porównaniu do populacji nienarażonej¹⁵.

Postępowanie kliniczne dotyczące kobiet w wieku rozrodczym

W przypadku planowania ciąży przez pacjentkę stosującą walproinian należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami:

Padaczka

Specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć alternatywne możliwości terapeutyczne. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie¹⁶. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem, aby mogła świadomie podejmować decyzje dotyczące planowania rodziny¹⁷.

Choroba afektywna dwubiegunowa

Kobieta planująca ciążę musi bezwzględnie skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji¹⁸.

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian sodu jest przeciwwskazany w ciąży w następujących przypadkach:

• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – bezwzględne przeciwwskazanie
• W leczeniu padaczki – przeciwwskazany, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia¹⁹

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia²⁰. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci zarówno dla matki, jak i dla nienarodzonego dziecka²¹.

Jeśli, pomimo znanych zagrożeń i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Podzielić dawkę dobową na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważyć zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Convival Chrono), gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń leku w osoczu²²

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży²³. Konieczne jest wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad²⁴.

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian²⁵.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszenia jego skuteczności²⁶. Jest to istotna informacja dla pacjentek stosujących antykoncepcję hormonalną.

Ryzyko dla noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, obserwowano następujące stany:

• Zespół krwotoczny – zgłaszany bardzo rzadko, związany z:
  • Małopłytkowością
  • Hipofibrynogenemią
  • Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

  Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem i innymi induktorami enzymatycznymi. U noworodków należy oznaczyć liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia²⁷.

• Hipoglikemia – u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży²⁸.
• Niedoczynność tarczycy – u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży²⁹.
• Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Objawy te obejmują w szczególności: pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezję, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania³⁰.

Karmienie piersią

Walproinian sodu jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące walproinian wykazano zaburzenia hematologiczne³¹.

Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem powinna być podjęta po dokładnym rozważeniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki³².

Wpływ na płodność

Stosowanie walproinianu może wpływać na płodność zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:

• U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:
  • Brak miesiączki
  • Zespół policystycznych jajników
  • Podwyższony poziom testosteronu³³
• U mężczyzn walproinian może zaburzać płodność³⁴

Ważną informacją dla pacjentów jest to, że zaburzenia płodności związane z walproinianem są zazwyczaj przemijające i ustępują po zaprzestaniu leczenia, co potwierdzają opisy przypadków klinicznych³⁵.