Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Co-Prestarium 5 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Prestarium

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Co-Prestarium opierają się na badaniach przeprowadzonych dla poszczególnych składników: peryndoprylu i amlodypiny. Wyniki tych badań dostarczają kluczowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa, które są istotne z punktu widzenia zastosowania klinicznego leku.¹

Badania przedkliniczne peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym na działanie substancji były nerki. Istotne jest, że zaobserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny, co wskazuje na potencjalną zdolność do regeneracji po zaprzestaniu podawania leku.²

Przeprowadzone badania mutagenności peryndoprylu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego substancji, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.³

Wpływ peryndoprylu na rozrodczość

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały bezpośredniego działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu.⁴

Jednak należy podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), jako grupa farmakologiczna, mogą powodować następujące działania niepożądane w zakresie rozwoju płodu:⁵

• Opóźnienie rozwoju płodu – w badaniach na gryzoniach i królikach zaobserwowano spowolnienie rozwoju płodowego
• Zwiększona śmiertelność płodów – odnotowano wzrost liczby przypadków śmierci płodów
• Wady wrodzone – u gryzoni i królików obserwowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych
• Uszkodzenia nerek – charakterystyczne dla tej grupy leków
• Zwiększona śmiertelność okołoporodowa i poporodowa – odnotowano wyższy wskaźnik śmiertelności w okresie okołoporodowym i poporodowym

W zakresie płodności, przeprowadzone badania nie wykazały zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów pod wpływem peryndoprylu.⁶

Badania rakotwórczości peryndoprylu

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału kancerogennego peryndoprylu, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa przy długotrwałej terapii.⁷

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne efekty przy zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki stosowane klinicznie. Zaobserwowano:⁸

• Opóźnienie daty porodu – po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała)
• Wydłużenie czasu trwania porodu – obserwowano przedłużony czas porodu przy wysokich dawkach
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – odnotowano niższą przeżywalność młodych przy wysokich dawkach leku

Wpływ amlodypiny na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od zastosowanego protokołu badawczego:⁹

W pierwszym badaniu, nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy zastosowaniu dawek do 10 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tym badaniu amlodypinę podawano samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁰

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez 30 dni, zaobserwowano następujące zaburzenia:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu – wpływ na wydzielanie gonadotropin
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu – potencjalny wpływ na funkcje reprodukcyjne
• Zmniejszenie gęstości nasienia – wpływ na parametry jakościowe nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd – zaburzenie spermatogenezy
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – wpływ na struktury podporowe nabłonka plemnikotwórczego

Badania rakotwórczości amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie przez okres dwóch lat w trzech poziomach dawkowania: 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę oraz 2,5 mg/kg/dobę.¹²

W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny. Należy zauważyć, że najwyższa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) wykazywała różne relacje do maksymalnej dawki klinicznej w zależności od gatunku:¹³

• U myszy – dawka zbliżona do maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów – dawka dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi

Warto odnotować, że najwyższa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie osiągnęła tego poziomu u szczurów.¹⁴

Badania mutagenności amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku.¹⁵

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące peryndoprylu i amlodypiny, składników produktu leczniczego Co-Prestarium, dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku z perspektywy potencjalnej toksyczności narządowej, wpływu na rozrodczość oraz ryzyka mutagennego i rakotwórczego.¹⁶