Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Co-Prestarium zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania, które determinują jego skuteczność w terapii nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej. Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Konwertaza angiotensyny (kinaza) jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w substancję kurczącą naczynia – angiotensynę II. Dodatkowo enzym ten stymuluje rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie działania ACE skutkuje:

• zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu
• zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego wywołanego uwalnianiem reniny)
• redukcją sekrecji aldosteronu
• zwiększoną aktywnością krążących miejscowych układów kalikreina-kinina (i aktywacją układu prostaglandyn) na skutek inaktywacji bradykininy³

Peryndopryl wykazuje działanie farmakologiczne za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE in vitro.⁴

Peryndopryl – skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej.⁵

Działanie hipotensyjne peryndoprylu wynika ze zmniejszenia oporów obwodowych, co prowadzi do redukcji ciśnienia tętniczego. W konsekwencji obserwuje się zwiększenie przepływu naczyniowego bez wpływu na częstość akcji serca. Peryndopryl zwiększa przepływ nerkowy, natomiast przesączanie kłębuszkowe (GFR) zazwyczaj pozostaje niezmienione.⁶

Charakterystyka farmakokinetyczna peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego:

• Maksymalna aktywność przeciwnadciśnieniowa występuje między 4 a 6 godziną po przyjęciu pojedynczej dawki
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny
• Wskaźnik T/P (trough-to-peak ratio) wynosi 87-100%
• Obniżenie ciśnienia następuje szybko
• U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji
• Przerwanie leczenia nie powoduje nadciśnienia z odbicia⁷

Dodatkowo peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca, poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza warstwę środkową ściany małych tętnic, co potwierdza jego naczyniorozszerzające właściwości u ludzi.⁸

Peryndopryl – skuteczność w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została udowodniona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu EUROPA, przeprowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przez okres 4 lat. Badaniem objęto 12 218 pacjentów powyżej 18. roku życia z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).⁹

W badanej populacji 90% pacjentów przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do standardowej terapii zawierającej inhibitory płytek krwi, leki hipolipemizujące i beta-adrenolityki.¹⁰

Główne kryterium skuteczności stanowiło złożone z: śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znamienne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Co-Prestarium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p11

U pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Co-Prestarium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0; 31,6]·- p12

Dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁵

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie także dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu.¹⁷

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Hamuje ona przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń.¹⁸

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Mechanizm, dzięki któremu amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie jest w pełni wyjaśniony, ale opiera się na następujących działaniach:¹⁹

1. Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, zmniejszając całkowite opory obwodowe (afterload), które musi pokonać mięsień sercowy. Przy stałej częstości akcji serca, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia sercowego na energię i zmniejsza zużycie tlenu.²⁰
2. Amlodypina prawdopodobnie rozszerza również główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).²¹

Amlodypina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, pojedyncza dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin. Ze względu na opóźniony początek działania, amlodypina nie jest wskazana w leczeniu ostrego nadciśnienia.²²

U pacjentów z chorobą wieńcową, stosowanie amlodypiny raz na dobę wykazuje następujące korzyści:

• zwiększenie całkowitej pracy serca
• wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• zmniejszenie częstości bólów dławicowych
• zmniejszenie zużycia nitrogliceryny²³

Amlodypina nie powoduje żadnych niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁴

Amlodypina w chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 1997 pacjentów. Przez okres 2 lat 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁵

Wyniki badania CAMELOT wskazały, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.²⁶

²⁷

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego chorych, mierzonego poprzez:

• zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego
• frakcję wyrzutową lewej komory
• nasilenie objawów klinicznych²⁸

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększało umieralności ani łącznej chorobowości i umieralności w tej grupie pacjentów.²⁹

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo PRAISE-2, prowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie pacjentów, amlodypina wiązała się ze zwiększoną liczbą zgłoszeń obrzęku płuc.³⁰

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Randomizowane badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu, z terapią tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³¹

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Uczestnicy mieli co najmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej:

• zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania) lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%)
• cukrzycę typu II (36,1%)
• HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory mięśnia sercowego rozpoznany w badaniu EKG lub ECHO (20,9%)
• palenie tytoniu (21,9%)<sup data-drug="Co-Prestarium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6. miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), HDL-C32

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone śmiercią przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,98 (95% CI 0,90-1,70), p=0,65.³³

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI 1,25-1,52), p<0,001). Niemniej jednak, nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między pacjentami leczonymi amlodypiną a chlortalidonem, RR 0,96 (95% CI 0,89-1,02), p=0,20.<sup data-drug="Co-Prestarium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p34