Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Sandoz 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na równowagę wapniową, sklasyfikowany jako inny lek przeciwprzytarczycowy. Kod ATC: H05BX01. Jego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się specyficznym wpływem na receptory wykrywające wapń, co przekłada się na regulację wydzielania parathormonu (PTH) i w konsekwencji na gospodarkę wapniowo-fosforanową organizmu.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, którego mechanizm działania opiera się na bezpośrednim zmniejszaniu stężenia parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego stanowią kluczowy element regulacji wydzielania PTH. Zwiększenie wrażliwości tych receptorów prowadzi do zmniejszenia stężenia PTH, co z kolei skutkuje obniżeniem stężenia wapnia w surowicy krwi. Co istotne, zmniejszenie stężenia PTH wykazuje korelację ze stężeniem cynakalcetu, a po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami.²

Skuteczność kliniczna w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc

Badania kliniczne u dorosłych z wtórną nadczynnością przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Badania objęły łącznie 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Początkowe parametry demograficzne były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH (nieaktywnego parathormonu) wynosiły 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. W okresie rozpoczęcia badań 66% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D, natomiast ponad 90% przyjmowało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>3}

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca x P) oraz stężeń wapnia i fosforu. Efekty te były spójne we wszystkich trzech badaniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy, zdefiniowany jako osiągnięcie stężenia iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l), został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z jedynie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto około 60% pacjentów w grupie cynakalcetu osiągnęło co najmniej 30% redukcję stężenia iPTH, przy czym efekt ten był jednakowy dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnie obniżenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wyniosło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁴

Co istotne, obniżone stężenia iPTH oraz iloczyn Ca x P utrzymywały się do 12 miesięcy leczenia. Efektywność cynakalcetu w redukcji iPTH, Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu była niezależna od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz tego, czy pacjent otrzymywał sterole witaminy D.⁵

Zmniejszenie stężenia PTH związane było z nieistotnym obniżeniem markerów metabolizmu kostnego, obejmujących fosfatazę alkaliczną swoistą dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. Warto podkreślić, że analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii, wykonane na podstawie zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, wykazały statystycznie istotnie niższe ryzyko tych zdarzeń w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁶

Badania u pacjentów niedializowanych

Przeprowadzono również badania kliniczne z udziałem niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc. Wykazały one, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. Jednakże u pacjentów niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono jednoznacznie skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani docelowych punktów leczenia. Co ważne, badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na wyższe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Zjawisko to może być spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i/lub zachowaną diurezą resztkową.⁷

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym cynakalcet z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Obejmowało 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek, poddawanych dializie. Główny cel badania, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego) nie został osiągnięty (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p=0,112). Jednakże, po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje potencjalną korzyść kliniczną.⁸

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych dializie oceniano w trzech badaniach klinicznych: dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.⁹

Badanie 1 było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, obejmującym 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Uczestnicy byli randomizowani do grupy otrzymującej cynakalcet (n=22) lub placebo (n=21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat. Większość pacjentów (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie wartości iPTH przed rozpoczęciem leczenia wynosiły 757,1 (SD 440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (SD 537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia całkowitego w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (SD 0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (SD 0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej cynakalcetu wynosiła 1,0 mg/kg mc./dobę.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 10

Pierwszorzędowy punkt końcowy, definiowany jako >30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP (tygodnie 25. do 30.), został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie cynakalcetu w porównaniu z 19,0% w grupie placebo (p=0,02). W grupie cynakalcetu średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP mieściły się w granicach normy. Należy zaznaczyć, że badanie zakończono przedwcześnie z powodu wystąpienia zgonu związanego z ciężką hipokalcemią w grupie cynakalcetu. ^{30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) stanowił 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP były w granicach normy. To badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet.”>11}

Badanie 2 miało charakter otwarty i objęło 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat), których po randomizacji przydzielono do grupy otrzymującej cynakalcet jako uzupełnienie standardowej terapii (n=27) lub do grupy otrzymującej wyłącznie standardową terapię (n=28). Większość uczestników (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie wyjściowe stężenia iPTH wynosiły 946 (SD 635) pg/ml w grupie cynakalcetu z terapią standardową i 1228 (SD 732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia całkowitego w surowicy wynosiło początkowo 9,8 (SD 0,6) mg/dl w obu grupach. Spośród 27 pacjentów z grupy cynakalcetu, 25 otrzymało co najmniej jedną dawkę leku, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg mc./dobę.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 12

W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (>30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17. do 20.). Redukcję stężenia iPTH o ≥30% od wartości początkowej podczas EAP osiągnęło 22% pacjentów w grupie cynakalcetu z terapią standardową i 32% pacjentów w grupie otrzymującej wyłącznie standardową terapię. ^{30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17. do 20.). 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie średniego stężenia iPTH w osoczu od początkowej wartości podczas EAP.”>13}

Badanie 3 było 26-tygodniowym badaniem jednoramiennym, otwartym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących leki wydłużające skorygowany odstęp QT. Średnia sucha masa ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Dawka początkowa cynakalcetu to 0,20 mg/kg mc. Większość uczestników (89%) otrzymywała sterole witaminy D przed rozpoczęciem badania. Spośród 17 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, 11 ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. U żadnego z pacjentów w wieku 2-5 lat nie stwierdzono skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Stężenie iPTH zmniejszyło się o ≥30% od wartości początkowej u 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu.<sup data-drug="Cinacalcet Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Pacjenci otrzymujący towarzyszące produkty lecznicze, wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wyłączeni z badania. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg mc.. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12-tygodnioniowe leczenie. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 14

Skuteczność w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Badania u pacjentów z rakiem przytarczyc i pierwotną nadczynnością przytarczyc

W jednym z badań klinicznych uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów, w tym 29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których występowały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub zabieg ten zakończył się niepowodzeniem. Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Dawkowanie cynakalcetu wahało się od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Głównym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).¹⁵

Wyniki badania wykazały znaczące obniżenie stężenia wapnia w surowicy krwi. U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc odnotowano spadek z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). Klinicznie istotną redukcję stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l) osiągnęło 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc.¹⁶

W kolejnym badaniu, kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni, wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, stopniowo zwiększając dawkę w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>17}

Terapia cynakalcetem przyniosła znacząco lepsze wyniki niż placebo. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) oraz zmniejszenie o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) w stosunku do początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9% w grupie placebo).¹⁸